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中山大学再发文：发现胃癌患者个体化选择化疗药物有力工具

首页 » 《转》译 2024-07-08 转化医学网赞(2)

导读	胃癌患者化疗疗效差异较大，目前尚无有效的策略预测化疗疗效。

7月3日，中山大学研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Personalized drug screening using patient-derived organoid and its clinical relevance in gastric cancer”。本研究中，研究人员从73例(78%)胃癌患者中成功建立了57个胃癌患者来源的类器官(PDOs)。这些类器官保留了其相应的原发性胃癌组织的组织学特征。GC PDOs对不同的化疗药物有不同的反应。通过RNA测序，肿瘤抑制基因/通路在5-氟尿嘧啶(5- FU)或奥沙利铂敏感类器官中被发现上调，而与增殖和侵袭相关的基因/通路在化疗耐药类器官中富集。研究人员确定了可以区分5-FU和奥沙利铂敏感和耐药患者的基因表达生物标志物组合。此外，在患者来源的类器官异种移植(PDOX)小鼠中验证了PDOs中的药物反应结果，并在91.7%(11/12)的胃癌患者中与实际临床反应一致。评估PDOs的化疗敏感性可作为筛选胃癌患者化疗药物的有价值的工具。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00331-8#%20

背景知识

胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因，其发病率在过去几十年呈上升趋势。

手术切除联合围手术期化疗是局部晚期胃癌患者的一线治疗选择。最常见的常规化疗药物包括氟尿嘧啶(如5-氟尿嘧啶[5-FU]、卡培他滨和替吉奥)和铂类化合物(如顺铂和奥沙利铂)。然而，胃癌患者对这些化疗方案的反应差异很大，原因不明。为了提高胃癌患者的化疗疗效和临床转归，目前尚缺乏能够准确预测胃癌患者化疗疗效的方法。

类器官培养物是三维细胞聚集体。最近的研究报道，患者来源的类器官(PDOs)可以预测患者的治疗反应。特别是，PDOs可以准确地保存和再现其起源肿瘤的基因景观和组织病理学特征，这意味着它们在个性化癌症治疗中的潜在应用。三个独立的小组报告了来源于胃癌患者的PDOs的建立，并探索了PDOs在预测药物反应中的应用。然而，这些研究缺乏对化疗敏感性相关基因表达特征的探讨。来自类器官或原始肿瘤组织的基因标签有助于识别治疗反应的预测性生物标志物。因此，基于PDOs的基因表达和化疗敏感性的综合分析非常重要。此外，以往对GC PDOs进行药物筛选的研究样本量相对较小。对大量GC PDOs进行药物筛选是为GC患者提供准确可靠的个体化治疗预测的必要条件。

GC PDOs对化疗药物的药物筛选

为了探究GC类器官对不同药物的反应，研究人员对41个GC类器官应用了6种常规化疗药物。每种药物以5种不同的浓度进行筛选，重复3次。根据既往研究，GC类器官分别暴露于不同固定浓度的5- fu(0.2、1、5、10、50 μmol/L)、奥沙利铂(0.2、1、5、10、50 μmol/L)、顺铂(0.2、1、5、10、50 μmol/L)、紫杉醇(0.01、0.1、1、10、100 nmol/L)、多柔比星(0.0001、0.001、0.01、0.1、1 μmol/L)或SN-38(0.01、0.1、1、10、100 nmol/L)。用不同浓度的上述药物处理两种不同传代的类器官细胞系，以评估其反应。研究人员发现，来自同一类器官系的两代生物重复的剂量-反应曲线下面积(AUC)值高度相关(Pearson相关R2 > 0.87)，表明培养体系是稳定的，不受外界条件和类器官传代差异的影响。为了保证半数抑制浓度(IC50)的准确性，研究人员使用额外的10个浓度系统来测试药物的敏感性。分析显示，来自同一类器官线的两组药物浓度(10个浓度和5个浓度)的AUC值和IC50值之间有很强的相关性(Pearson相关性R2 > 0.92)。研究人员观察到不同的胃癌患者产生的类器官对化疗药物的反应不同。类器官对5-FU、奥沙利铂、顺铂、紫杉醇、SN-38、多柔比星部分敏感或敏感。弥散型GC产生的类器官对5-FU和紫杉醇更敏感。这些结果表明，GC PDOs是潜在的有效的药物筛选工具，对不同的传统化疗药物有不同的反应。