【Adv. Sci.】温州医科大学：发现结肠炎和结肠癌治疗创新策略

7月9日，温州医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CircHIPK2 Contributes Cell Growth in Intestinal Epithelial of Colitis and Colorectal Cancer through Promoting TAZ Translation”，本研究中，研究人员发现circHIPK2 (hsa_circRNA_104507)是一个在IBD和CRC中持续上调的circRNA，提示其作为生物标志物的潜力。此外，circHIPK2的沉默抑制了CRC细胞的体内外生长。尤其是，circHipk2的减少增强了葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎，但减轻了结肠炎相关的肿瘤发生。最重要的是，机制研究进一步揭示了由FUS介导的circHIPK2与EIF4A3相互作用以促进TAZ的翻译，最终增加下游靶基因CCN1和CCN2的转录。综上所述，circHIPK2在IBD和CRC的共同机制中发挥关键作用，调节Hippo信号通路。CircHIPK2-EIF4A3轴通过促进TAZ翻译促进结肠炎和结直肠癌肠上皮细胞生长。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202401588

背景知识

 01 

结直肠癌(CRC)和炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，是对全球健康有深远影响的复杂胃肠道疾病。近年来，CRC和IBD的患病率在全球范围内显著增加。CRC是全球第三大流行和第二致命的恶性肿瘤。2020年，估计有193万例结直肠癌新发病例被诊断，其中90万例导致结直肠癌相关死亡。来自大量流行病学调查和实验性研究的大量证据一致表明，IBD患者发生CRC的风险较高。尽管有这些发现，但研究人员对驱动结肠炎相关肿瘤发生的确切机制的了解仍然有限。

虽然炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）有不同的临床表现和病因，但它们有一个共同的特点——复杂的遗传、环境和分子因素相互作用。Hippo信号通路是一个高度保守的激酶级联，它调节细胞增殖、生存、迁移、干细胞特性和分化。细胞-环境相互作用的破坏会导致Hippo信号通路的紊乱，包括YAP和TAZ的异常激活，这对IBD和CRC的发展至关重要。作为经典的YAP/TAZ下游靶点，CCN1和CCN2也被发现参与了多种疾病，包括IBD和CRC。值得注意的是，CCN1在CD或UC患者的结肠组织中表达升高，也在实验性结肠炎小鼠中升高。CCN1通过IL-6促进肠道黏膜愈合，进一步强调了其在IBD发病机制中的相关性。此外，CCN1与整合素相互作用，调节肠道干细胞（ISC）的增殖和分化。因此，纠正异常的Hippo信号通路，如YAP/TAZ活性和CCN轴，对于治疗IBD和CRC具有治疗潜力。

近年来的研究强调环状RNA（circRNAs）的重要性，这是一种令人着迷的非编码RNA，因其在多种疾病中的潜在作用而吸引了大量关注，包括IBD和CRC。例如，在IBD和脓毒症患者的肠道黏膜中，circHIPK3水平降低。它促进了肠道上皮细胞的稳态。PRKAR2A衍生的circRNAs促进了结肠炎的恶性转化，并预测了结肠炎相关CRC的预后。此外，几个circRNAs，如circRHOBTB3、circPTEN1和circLECRC，在CRC中被证明具有肿瘤抑制作用。然而，尽管有这些迹象，研究人员仍然缺乏对参与IBD和CRC的特定circRNAs的全面了解，并且尚未彻底研究它们的功能作用。

降低circHipk2可增强DSS诱导的结肠炎，但可减轻结肠炎相关的肿瘤发生

 02

为了更深入地了解circHIPK2在结肠炎中的生物学功能，研究人员采用AAV介导的方法在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中敲低了circHIPK2。研究显示circHIPK2敲低小鼠的结肠体重减轻程度和结肠长度均较对照组小鼠更严重。与此同时，结肠炎症加剧，表现为更多的肠道隐窝损伤以及结肠组织中广泛的炎症细胞浸润。研究人员通过RT-qPCR检测了circHIPK2的敲低效率。由于细胞因子在炎症和修复过程中起着重要作用，研究人员还测量了其表达水平。正如预期的那样，在DSS刺激下，circHIPK2敲低组中促炎细胞因子Il-6和Il-17的表达水平较高，而抗炎细胞因子Il-10、Tgfβ和Il-22的表达水平相似。在人类中，IBD患者会通过尚未被充分理解的机制发展出结肠炎相关肿瘤。随后，研究人员研究了circHIPK2敲低对由阿霉素（AOM）和DSS诱导的结肠炎相关肿瘤小鼠模型的影响。有意思的是，研究人员发现在刺激过程中，Hipk2环状RNA敲低的小鼠体重减轻较少，并且结肠肿瘤的发生率也低于对照组。Ki67染色显示，与对照组相比，敲低Hipk2环状RNA的小鼠结肠组织中的增殖细胞较少。此外，研究人员确定了Hipk2环状RNA敲低的效率，并发现，在Hipk2环状RNA敲低的小鼠中，Il-10和Tgfβ的表达水平升高，而Il-17的表达水平降低。因此，这些发现表明，降低Hipk2环状RNA可产生双向效应，既可增强结肠炎，又可降低结肠炎相关的肿瘤发生。另外，研究人员还首次证明了EIF4A3可以被环状RNA招募来在胃肠道疾病中发挥生物学功能。

circHipk2敲低对结肠炎和结肠炎相关肿瘤发生的影响

研究结论

 03

综上所述，本研究揭示了circHIPK2在CRC和IBD的共同机制中发挥了关键作用。通过调控Hippo信号通路和下游靶基因，circHIPK2为开发治疗这些胃肠道疾病的创新策略提供了有前景的途径。circHIPK2在结肠炎和结肠炎相关肿瘤发生中的双向作用强调了基于背景的方法来利用其治疗潜力的重要性。因此，进一步的研究和临床研究将是至关重要的，以充分实现基于circHIPK2的治疗的转化潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202401588

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