西班牙纳瓦拉大学：多发性骨髓瘤患者在新冠疫苗接种期面临独特免疫挑战

2024年7月10日， 西班牙纳瓦拉大学临床癌症中心团队在期刊《Blood Cancer Journal volume》上发表了题为“Immune dysfunction prior to and during vaccination in multiple myeloma: a case study based on COVID-19”的研究论文。本研究定义了与MM免疫功能障碍相关的细胞组成，并提供了B细胞百分比和绝对计数等生物标志物，以及个性化的疫苗接种日历。

https://www.nature.com/articles/s41408-024-01089-5

研究背景

 01 

感染是多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）患者发病和死亡的主要原因。大型队列研究显示，在诊断和治疗期间，与匹配的对照组相比，患者发生任何感染的风险增加了7倍。

接受旧方案治疗的MM患者中，约有1/5存在因感染而死亡的风险。这种风险可能会随着T细胞重定向疗法的增加而增加。 最近，Lancman等人报道，在接受BCMA靶向双特异性抗体治疗的复发/难治性MM患者中，有41%出现3-5级感染，并且随着时间的推移，累积概率增加，这可能是由于严重的低丙种球蛋白血症。因此，对MM感染的担忧，可能比以往任何时候都大。

MM感染后遗症的一个最新例子，是COVID-19。与实体瘤患者和非癌症患者相比，SARS-CoV-2更频繁地引起严重临床并发症，MM患者的死亡率高出50%。虽然COVID-19疫苗改善了疾病严重程度，并降低了死亡率，但其免疫原性在MM中的效力和持久性较差。因此，有人认为，患者比一般人群更需要频繁的加强针。

目前尚不清楚血液中的免疫成分，是否真正捕获了MM患者的功能失调的免疫力，以及是否可以通过微创免疫分析，轻松识别足够血清转化的生物标志物。为了解决该问题，团队进行了一项大规模分析，除了MM患者之外，还包括两个对照组，以及COVID-19疫苗接种前和接种期间收集的1,099份纵向血样生成的64,304个数据点。

研究进展

 02 

血液中的免疫成分显著改变

与HCP相比，MM患者的免疫亚群分布显著改变，为41/56（73%）。B细胞区室的变化最大，所有17个B细胞亚群的百分比都降低了。T细胞区室，是MM中第二大改变的区室（30个T细胞亚群中的20个）。几乎所有的CD4 T细胞类型，包括卵泡辅助细胞亚群，都减少了。而在CD8区室中，T细胞的百分比较低，记忆亚群扩张，特别是那些表达CD127（长寿命记忆T细胞的标志物）和PD-1的细胞。由于浆细胞样树突状细胞水平降低，以及经典和中间单核细胞频率增加，抗原呈递细胞区室，是MM中第三大改变的细胞区室。中性粒细胞百分比的降低，是粒细胞区室内观察到的唯一改变。研究结果表明，肿瘤和治疗介导的B细胞耗竭，以及效应细胞的慢性抗原呈递，是MM免疫功能障碍的典型标志，其可以通过血液样本的免疫分析来描述。

B细胞区室不会因疫苗接种而扩张

团队旨在通过预先计划收集血液和血清样本，来纵向表征对COVID-19疫苗的免疫反应。

在疫苗接种期间，只有4/30的T细胞亚群，显示出显著的扩增：CD4初治细胞和由CD25、CD127和PD-1差异表达定义的两个效应记忆亚群，以及共表达CD127和PD-1的CD8效应记忆T细胞。在抗原呈递细胞区室内，经典单核细胞扩增，中间单核细胞减少；而在粒细胞区室中，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞扩增，中性粒细胞逐渐减少。

与HCP甚至B-CLPD患者相比，B-CLPD患者表现出类似于HCP的B细胞区室扩张。MM患者对疫苗接种的反应有限。56种免疫细胞类型（即IgG循环浆细胞）中，只有一种受到显著调节，并且在MM中未观察到HCP中发现的细胞动力学。因此，MM患者在基线时免疫特征的改变，之后对疫苗接种的反应有限。

血液中的免疫组成和对疫苗接种的反应。

预测疫苗免疫原性的细胞生物标志物

团队将56个免疫亚群，重新组合为嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、经典、中间和非经典单核细胞、树突状细胞、CD4、CD8 T细胞，以及B细胞。如果第二次给药后的抗RBD IgG浓度，等于或大于在所有患者中观察到的中位浓度（≥即 4018 IU/mL），则认为血清转化是足够的。

与第一剂疫苗类似，加强针在MM患者与HCP患者中的疗效不理想。MM患者在加强针前，表现出<1.8%的B细胞和<12.4%的CD4 T细胞；在加强针后，达到抗RBD IgG浓度不足的可能性更大（AUC = 0.8，P = 0.001）。这些预测血清转化率降低的免疫危险因素中，没有一个或两个与免疫麻痹有关，但与基于抗CD38的治疗无关。因此，在血液中进行简单的流式细胞检测，评估B细胞和CD4 T细胞的百分比，可以提供补充信息，来预测不同时间点的疫苗免疫原性。

预测疫苗免疫原性的细胞生物标志物。

研究结论

 03 

新型免疫疗法的出现加强了研究工作，以提高科学界对MM患者免疫状态的理解，并将这些知识用于更个性化的方法，以提高疗效并降低不良事件（如严重感染）的风险。在本研究中，团队提供了MM患者血液中免疫成分的图谱，以及它如何影响COVID-19等疫苗接种策略的功效。

团队的研究结果表明，血液中的免疫谱，是血癌患者和非血癌患者严重SARS-CoV-2感染的独立预后因素。随着BCMA靶向双特异性抗体的出现，这一点变得尤为重要，BCMA会耗尽（肿瘤和正常）浆细胞，并与感染发生率增加有关。

团队对疫苗接种免疫反应期间的细胞动力学，进行了最全面的分析，分别在前两剂之前和之后的五个不同时间点，进行了检测。令人惊讶的是，大多数免疫细胞在MM中，仍然没有反应。

在MM患者队列中，尚未记录到COVID-19的严重感染或死亡，这与其他研究一致，表明COVID-19疫苗接种，对发病率和死亡率有积极影响。

另外，T细胞区室的改变较少，这与足够百分比的 SARS-CoV-2特异性CD8 T细胞相关。因此，除了抗体滴度外，制定加强针周期性指南时，可能还应考虑病毒特异性T细胞的生成和持久性。

与细胞计数相反，只有接种疫苗前CD4 T细胞的百分比，显著预测了充分血清转化的几率。相反，树突状细胞数量具有预测性，而B细胞的计数和百分比，都与血清转化的幅度显著相关。这些免疫生物标志物，可以很容易地使用常规流式细胞术进行检测。这种微创检测可以帮助患者在最后一次注射或记录到的COVID-19感染后，每6-12个月，进行一次个体化的加强针注射。根据最近对小儿造血细胞移植受者流感疫苗免疫原性的免疫决定因素的观察，这种策略有可能扩展到其他疫苗类型。团队相信，这些努力对于减少MM患者发病和死亡的主要原因，并继续改善临床结果，是值得的。

参考资料：

1.Blimark C, Holmberg E, Mellqvist UH, Landgren O, Bjorkholm M, Hultcrantz M, et al. Multiple myeloma and infections: a population-based study on 9253 multiple myeloma patients. Haematologica. 2015;100:107–13.

2.John L, Miah K, Benner A, Mai EK, Kriegsmann K, Hundemer M, et al. Impact of novel agent therapies on immune cell subsets and infectious complications in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Front Oncol. 2023;13:1078725.

3.Holstein SA, Grant SJ, Wildes TM. Chimeric antigen receptor T-cell and bispecific antibody therapy in multiple myeloma: moving into the future. J Clin Oncol. 2023;41:4416–29.