【Lancet子刊】上海交通大学赖冬梅团队全新探索：人羊膜上皮细胞移植治疗卵巢早衰患者

2024年7月30日， 上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院赖冬梅团队在期刊《The Lancet eClinical Medicine》上发表了题为“Safety and efficacy of allogenic human amniotic epithelial cells transplantation via ovarian artery in patients with premature ovarian failure: a single-arm, phase 1 clinical trial”的研究论文。本研究证实了通过卵巢动脉进行hAECT，是卵巢功能下降患者的潜在新治疗途径，并且安全、耐受性良好，在治疗POF患者时，暂时有效。

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00323-7/fulltext#%20

研究背景

 01 

卵巢功能不全/衰竭（POI/POF）是一种以卵巢功能下降为特征的疾病，通常在40岁以下的女性中被诊断出来。它表现为月经不调或更年期提前，伴有血清促卵泡激素（FSH）升高和雌二醇（E2）水平降低。全球约有3.5%的女性患有这种疾病。POF会导致不孕症，并忍受更年期症状，以及长期的不利影响，例如心血管疾病、骨质疏松症和神经认知障碍，可能导致过早死亡。因此，POF不仅表示卵巢过早老化，还表示多个组织和器官的过早衰老。

激素替代疗法（HRT）通常推荐给POF患者，以缓解由雌激素缺乏引起的更年期症状，以及保护骨骼健康，预防心血管疾病。然而，关于HRT的最佳类型、方案和剂量的证据有限。此外，与HRT相关的副作用，限制了其在POF患者中的应用。因此，迫切需要一种针对POF患者的新治疗方法。

干细胞研究的快速发展，为其在受损或病变组织的再生医学中的应用，奠定了坚实的基础。干细胞疗法最近已从临床前，过渡到一系列不治之症的早期临床试验。在废弃的羊膜中丰富的人羊膜上皮细胞（hAEC）保留了其干性。值得注意的是，hAECs没有致瘤潜力和低免疫原性，因为它们不表达主要组织相容性蛋白HLA-DR或共刺激因子CD80、CD86和CD40，并且在免疫学上不匹配的人羊膜移植到志愿者的皮肤下时，不会产生急性排斥反应。最近涉及hAECs的临床试验表明，在低浓度和低输注速率下，hAECs输注是安全的。

团队之前的研究表明，hAECs显著增强了化疗诱导的POF小鼠的卵巢功能，并促进了生育能力。植入的hAECs迁移到受伤的卵巢，抑制颗粒细胞凋亡，促进血管生成，改善卵巢生态位。因此，团队启动了这项单臂1期临床试验，以评估经卵巢动脉，进行同种异体hAECs移植（hAECT），在POF患者中的安全性和有效性。

研究进展

 02 

安全

研究发现，hAECT的给药非常安全，没有发生与该程序相关的严重不良事件（SAE），共报告了16例不良事件 （AE）。在本研究中，观察到20.00%的参与者在hAECT后，在穿刺部位出现血肿。血肿的发生可能主要与穿刺有关，并且可能与细胞疗法或POF疾病本身，存在潜在关联，这值得进一步验证。

全身性不良事件占16例AE中的9 例（56.25%）。这些事件包括盆腔疼痛、发烧、全身性过敏反应和肝毒性。4名受试者（11.43%）出现术中或术后盆腔疼痛，在4-6小时内消退，可能与手术引起的血管痉挛或子宫收缩有关。2名受试者（5.71%）出现轻度发热（1级），在4-8小时内消退。2名患者（5.71%）出现过敏反应，治疗后出现红疹伴瘙痒。她们立即接受了抗组胺药物治疗，并在7-10天内康复。此外，1名患者在1个月的随访后，表现出肝功能检查异常，没有感到任何不适。所有报告的AE都发生在细胞输注时间附近，不能排除这与细胞治疗有关。然而，它们都属于1级严重程度，并且是短暂的，不会留下持久的影响。

在hAECT前后的各种参数，均未观察到明显异常。肺部CT扫描和心电图结果，均未显示明显异常。在整个随访期间，没有受试者经历过与hAECT相关的感染、栓塞或卵巢囊肿/肿瘤的发展。

团队在hAECT之前（V-0）和（V-1）后1个月，进行了血浆免疫蛋白质组学测试。使用Olink蛋白质组学靶向96炎症面板，评估血浆蛋白质组学。在hAECT之前和后1个月，没有观察到这些因子在血浆中的浓度，存在显著差异。

hAECT后的局部和全身不良事件（AEs）。

疗效

在接受hAECT治疗的患者中，35例患者中有13例（37.14%）至少经历过1次自发性月经出血，7例患者（20.00%）报告hAECT后，出现过1次以上的规律月经出血。hAECT显著改善了月经出血的恢复。在hAECT前的5个月中，与hAECT之后的时期相比，35例患者的平均自发性月经出血期数，显著增加。

研究结果显示，随着时间的推移，患者的FSH和E2水平、子宫内膜厚度以及MENQOL评分（总项目、身体项目和性项目），都有显著改善。

之前经历过IVF-ET手术失败的6名患者，在hAECT后接受了卵母细胞取卵。其中1例患者（16.67%）成功取出2个卵母细胞。该患者实现了自然月经，随后在hAECT后2个月，取回了卵母细胞，并且没有接受任何激素治疗或其他药物治疗。随后，患者获得了2个可行的冷冻胚胎。截至目前，这些胚胎尚未被移植。

Densenet分类网络的训练过程和验证。 答：内部验证队列中Densenet分类网络的ROC曲线;B.内部验证队列中Densenet分类网络的混淆矩阵。

研究结论

 03 

在本研究中，团队发现临床级hAEC的应用，对POF患者既安全又暂时有效。重要的是，治疗的有效性，似乎与患者的潜在卵巢储备有关，正如她们的基线AMH水平所表明的那样。

本研究是首个关注POI/POF治疗后患者症状和生活质量的研究，揭示了hAECT显著改善患者的生活质量。POF患者经常出现更年期症状，主要是由于E2 水平低，这会影响她们的生活质量。此外，13例患者（37.14%）在hAECT后5个月以上能够停用HRT，表明hAECT恢复了部分卵巢功能，提高了她们的生活质量。

随着团队自主研发的UD-AMH的应用，可以准确评估hAECT前后的所有AMH水平。新型LASSO模型将UD-AMH检测到的AMH水平，与患者闭经的持续时间相结合，可用于预测患者对hAECT的反应性。

团队提供了一种将干细胞移植到卵巢中的创新技术。这种方法绕过了POF患者纤维化、萎缩和小卵巢带来的挑战。这种方法的成功，归因于子宫动脉对卵巢分支的超选择性插管，使干细胞能够直接移植到卵巢中。通过卵巢动脉进行干细胞移植，是一种微创，且易于复制的手术。

总之，hAECT在患者中是安全的，耐受性良好。鉴于与HRT相关的风险和局限性，细胞疗法可能是一种潜在的替代疗法，可帮助患者改善卵巢功能、缓解更年期症状和提高生活质量。科学界需要进一步的研究，来比较hAECT与终生HRT的有效性和安全性。

参考资料：

1.Li M. Zhu Y. Wei J. Chen L. Chen S. Lai D.

The global prevalence of premature ovarian insufficiency: a systematic review and meta-analysis.

Climacteric. 2023; 26: 95-102

2.Matthay M.A. Zemans R.L. Zimmerman G.A.et al.

Acute respiratory distress syndrome.

Nat Rev Dis Prim. 2019; 5: 18