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神秘“双刃剑”大揭秘！中国医科大学发文：发现新的肺癌预后生物标志物

首页 » 《转》译 2024-08-22 转化医学网赞(2)

导读	AP-1代表着一个转录因子家族，因其在肿瘤生物学中广泛参与而受到越来越多的关注。然而，AP-1家族在肺癌进化中的作用尚未得到充分阐明。经典的AP-1家族成员FOSB此前被报道在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着令人费解的双重角色，如同一把神秘的双刃剑，其原因和意义值得进一步阐明。

8月21日，中国医科大学逯晓波教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了题为“Two-polarized roles of transcription factor FOSB in lung cancer progression and prognosis: dependent on p53 status”的研究论文，本研究中，研究人员发现FOSB的表达在野生型TP53的NSCLC患者中预示着积极的预后，而在携带突变TP53的患者中则预示着消极的预后。转录组测序显示，FOSB在NSCLC细胞中，随着TP53基因背景的不同，引发了多样化的转录组景观，结合RT-qPCR验证，PREX1（TP53-Null）、IGFBP5（TP53-WT）、AKR1C3和ALDH3A1（TP53-R248Q）分别被确定为FOSB的TP53依赖性转录靶标。随后，在体外和体内确认了FOSB通过上述选择性转录靶标对NSCLC细胞肿瘤生物学产生不同影响。机制研究揭示，野生型或突变型p53可能通过蛋白质-蛋白质相互作用引导FOSB识别并结合不同的启动子序列，从而转录激活特定靶基因，从而在NSCLC的进展和预后方面产生不同的影响。综上，FOSB表达有望成为一种新型的、与TP53基因背景相结合的非小细胞肺癌（NSCLC）预后生物标志物，FOSB与p53之间的独特相互作用可能成为NSCLC潜在的干预靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03161-1#Sec31

背景知识

肺癌仍然是全球恶性肿瘤发生和死亡的主要负担。在临床实践中，肺癌更多地被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC），其主要根据组织学分类包括肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）。尽管在过去几十年中，人们对肺癌的疾病生物学及其管理有了令人鼓舞的进步，但NSCLC的整体预后仍然不容乐观，5年生存率为26%。NSCLC的高死亡率与其独特的侵袭性特征有关，大多数病例在诊断时已被诊断为晚期疾病。对于那些无法接受手术切除的患者（III期和IV期），化疗是首选的治疗策略。由于其高敏感性和经济性，顺铂广泛用于NSCLC的术后辅助化疗或系统治疗。然而，肿瘤细胞内或获得性铂耐药已成为NSCLC进展、复发和死亡的主要原因。因此，识别驱动肺癌恶性进展和铂类耐药的关键分子事件，并筛选出有前景的预后生物标志物或潜在的治疗靶点，对于改善肺癌预后具有重要意义。

越来越多的流行病学证据表明，19q13与非小细胞肺癌（NSCLC）的风险和铂类化疗预后存在强相关性。位于19q13的FOSB基因编码一种蛋白质，是激活蛋白1（AP-1）转录因子家族的成员。AP-1家族长期以来因其在肿瘤生物学的多个方面（包括肿瘤发生、进展和耐药）中发挥重要作用而广为人知。AP-1以双刃剑的形式表现出促癌或抗癌作用。一项分子流行病学研究显示，FOSB在NSCLC组织中的表达显著降低，与患者的不良预后相关。肿瘤生物学研究表明，FOSB介导的MMP-2转录激活在由Bcl-2介导的NSCLC侵袭和转移中起作用。此外，化疗药物诱导的FOSB表达可能会通过赋予肿瘤细胞更强的增殖和侵袭能力，导致NSCLC具有反效果的不良预后。然而，有趣的是，其他一些研究得出了截然相反的结论。

据报道，FOSB缺乏通过重塑细胞间连接来促进NSCLC细胞的转化和迁移。此外，作为一种潜在的内源性化疗增敏因子，FOSB介导的细胞凋亡和微管动态异常被证明参与了顺铂和阿霉素诱导的NSCLC细胞毒性。FOSB在肺癌的演变和预后中扮演着朋友还是敌人的角色？如何恰当地利用FOSB的“两面性”来优化肺癌的管理？为了解答上述问题，迫切需要阐明控制FOSB角色逆转的关键分子开关，以及FOSB在特定条件下对肺癌进展和预后产生截然相反影响的精确分子机制。

FOSB对NSCLC细胞中表达不同状态的p53的肿瘤生物学产生了异质性影响

研究人员利用缺乏内源性p53表达的NSCLC细胞系H1299，分别构建了表达野生型p53（p53-WT）或上述位点特异性突变p53的同源NSCLC细胞模型面板。然后，研究人员通过Sanger测序对回收的PCR克隆进行准确性验证。在表达不同状态p53的H1299细胞中观察到，野生型p53显著诱导其特异性靶点P21和PUMA的表达，而测试的所有p53突变体几乎完全失去了激活p53信号通路的能力。为了进一步研究FOSB在不同TP53基因背景的NSCLC细胞中的恶性生物学行为的影响，在上述稳定表达不同状态p53的H1299细胞中过表达FOSB。CCK-8细胞增殖实验表明，FOSB过表达显著促进了表达p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC细胞的增殖，而抑制了表达p53-WT的细胞的增殖。克隆形成实验表明，FOSB过表达显著增强了表达p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q和p53-R273L的NSCLC细胞的独立存活能力，而显著降低了表达p53-WT的NSCLC细胞的独立存活能力。迁移实验表明，FOSB过表达赋予了表达p53-Null、p53-R175H、p53-R248Q、p53-R273H和p53-R273L的NSCLC细胞更强的迁移和侵袭活性，而剥夺了表达p53-WT的NSCLC细胞的迁移和侵袭潜力。CCK-8细胞毒性实验表明，FOSB过表达显著增强了表达p53-WT的NSCLC细胞对顺铂的敏感性，而特别降低了表达突变p53-R248Q的NSCLC细胞对顺铂的敏感性。在此基础上，研究人员进一步评估了FOSB表达对H1299细胞中顺铂诱导的细胞凋亡的潜在影响。数据表明，FOSB过表达在野生型TP53的遗传背景下显著加剧了顺铂诱导的细胞凋亡，而在TP53-R248Q的遗传背景下明显减轻了顺铂诱导的细胞凋亡。综上所述，本研究证实了FOSB在NSCLC细胞中具有双重作用，即在具有不同TP53遗传背景的恶性生物学行为和顺铂敏感性方面。