【BJC】复旦大学徐洁杰团队：TP53突变和杂合性缺失对胃癌辅助化疗和免疫治疗的影响

2024年8月31日，复旦大学基础医学院徐洁杰团队在期刊《British Journal of Cancer》上发表了题为“Impact of clonal TP53 mutations with loss of heterozygosity on adjuvant chemotherapy and immunotherapy in gastric cancer”的研究论文。研究结果表明，TP53系列具有基因组不稳定性和免疫逃避表型的C-LOH GCs，在接受ACT或免疫治疗的患者中，临床结局较差。

https://www.nature.com/articles/s41416-024-02825-1

研究背景

 01 

TP53位于17p 13.1位点，编码p53蛋白，该蛋白通过促进细胞周期停滞、细胞凋亡和DNA损伤修复，来保护细胞免受癌变。通常，p53作为转录因子，来控制靶基因（如CCNE1和ATM）的表达。此外，p53可以通过与其他转录因子和细胞区室通路相互作用，来发挥不依赖转录的保护作用。除了细胞内在的功效外，p53还可以驱动肿瘤免疫微环境（TME）。大型研究表明，p53通过调节细胞因子、MHC-I抗原加工途径和免疫检查点，来控制肿瘤-免疫系统串扰。

TP53突变在胃癌（GC）中发生约50%，在转移中高达70%，并且主要发生在染色体不稳定（CIN）的肿瘤中 。初步研究表明，TP53突变状态是生存率和对基于顺铂的化疗反应不佳的独立指标，这受到了后来研究的挑战 。发现突变的TP53会抑制胃癌免疫，并预测包括GC在内的转移性实体瘤患者，对免疫治疗的反应不佳。此外，在GC中，TP53杂合性缺失（LOH）表明严重的p53功能障碍，揭示了与肿瘤进展和患者生存率差的关联 。

团队根据基因组测序，将TP53状态分为3组，即LOH（C-LOH）克隆突变（C-LOH）、克隆二倍体或亚克隆突变（CD-SC）和野生型（WT）。同样，根据免疫组织化学（IHC）染色，p53表达分为过表达（OE） 、 Null和WT。这项研究，包括癌症基因组图谱（TCGA）队列、三星医疗中心（SMC）队列、中山医院（ZSHS）队列和FUSCC队列，团队研究了TP53状态与临床结果 （生存、化疗和免疫治疗敏感性）之间的关联，并评估了潜在机制（基因组和TME）。

研究进展

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胃癌基因组特征与TP53状态的相关性

尽管肿瘤突变负荷（TMB）已被确定为对免疫治疗反应更好的阳性预测生物标志物，但基于TP53状态，亚组之间没有显著差异。这表明TP53状态的预测价值，可能与TMB无关。TP53 C-LOH患者携带更高程度的HRD，这是染色体不稳定的机制之一 （P< 0.001），TP53 C-LOH GC主要富集在GC的CIN亚型中（P< 0.001）。综上所述，TP53 C-LOH患者表现出更高水平的染色体不稳定性。

ERBB2和CCNE1扩增在TP53 C-LOH亚组（ERBB2 29.21%；CCNE1 29.21%）、TP53 CD-SC （ERBB2 13.83%；CCNE1 11.70%） 和TP53 WT亚组 （ERBB2 6.61%；CCNE1 3.08%）中更显著 。在TP53 C-LOH亚组中，ERBB2的扩增更可能伴有CCNE1扩增和HRD，表明这些患者可能存在抗HER2治疗与PARP抑制剂或细胞周期抑制剂联合治疗。

胃癌中与不同TP53状态相关的基因组特征。

TP53系列C-LOH促进胃癌免疫抑制

基于免疫基因组学差异，先前的广泛分析，确定了6种癌症免疫亚型：伤口愈合、IFN-γ显性、炎症、淋巴细胞耗竭、免疫平静和TGF-β显性。团队发现，IFN-γ显性表型在TP53 C-LOH亚组中分布较少（P<0.001）。一致地，TP53 C-LOH患者表现出最低的IFN-γ反应特征。研究结果表明，与TP53 CD-SC和TP53 WT患者相比，TP53 C-LOH患者携带的新抗原，显著减少。在TP53 C-LOH亚组中，CD8 T细胞与新抗原，呈非正相关。进一步分析显示，CD8 T细胞的浸润与p53状态无关。这表明，新抗原可能不会触发GC的该亚组中的抗肿瘤免疫反应。综上所述，所有这些发现都表明，TP53 C-LOH可能促进GC中的免疫抑制。

不同TP53状态患者的免疫表型特征。

研究结论

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TP53突变是GC中最常见的突变之一，影响超过40%的GC患者。团队在多个独立队列中的研究发现，与TP53 WT相比，只有TP53 CD-SC能够提示GC患者更好的OS，而TP53 C-LOH患者的生存结局与TP53 WT患者相似。这些结果表明，在突变状态评估中纳入克隆性/LOH因子，有助于对高维测序数据，提供更精细的解释，并减轻临床水平同义突变背景噪声的影响，从而尽可能定位真正具有临床意义的突变亚型。

TP53克隆状态，会影响TP53突变的GC患者，对一线治疗策略的反应。与TP53 WT和TP53 C-LOH患者相比，TP53 CD-SC患者对基于5-氟嘧啶的ACT的反应最好。接受pembrolizumab单药治疗后，TP53 WT患者表现出最佳反应，而TP53 C-LOH患者对ICI几乎没有反应，这表明在未来的临床实践中，有可能根据TP53突变状态对GC患者进行精确分期。在TP53 C-LOH患者中，现有的一线治疗策略可能无效，需要对该人群进行联合治疗或探索新的治疗策略，而TP53 CD-SC患者可能接受标准ACT或ICI。

TP53 C-LOH GC表现出更高水平的染色体不稳定性，FGA 、全倍性评分、全基因组重复和HRD水平升高，证明了这一点。TP53 C-LOH也与较低的新抗原水平和炎症反应密切相关，表明“冷”免疫表型，为对ACT和免疫治疗反应不佳，提供了可能的解释。此外，在TP53 C-LOH的GC中，观察到ERBB2和CCNE1的伴随扩增，结合其染色体不稳定性，表明抗HER2疗法联合PARP抑制剂或细胞周期抑制剂，可用于改善该人群的临床结局。

参考资料：

1.Levine AJ. p53: 800 million years of evolution and 40 years of discovery. Nat Rev Cancer. 2020;20:471–80.

2.Hassin O, Oren M. Drugging p53 in cancer: one protein, many targets. Nat Rev Drug Discov. 2023;22:127–44.