复旦大学附属肿瘤医院胡夕春团队：HER2阳性实体瘤患者靶向抗体-药物DP303c的首次人体研究结果

2024年9月12日，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春团队在期刊《npj Precision Oncology》上发表了题为“First-in-human study of DP303c, a HER2-targeted antibody-drug conjugate in patients with HER2 positive solid tumors”的研究论文。研究结果表明，DP303c在既往治疗的晚期HER2阳性实体瘤患者中，表现出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在乳腺癌中。

https://www.nature.com/articles/s41698-024-00687-7

研究背景

 01 

人表皮生长因子受体2（HER2）在20%-25%的乳腺癌、20%-30%的卵巢癌和15-20%的胃癌中过表达，并与攻击性行为、高复发风险和不良预后有关。几项研究表明，HER2靶向治疗，已被证明可以改善HER2阳性肿瘤的生存预后。到目前为止，中国有几种HER2靶向疗法可用，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、pyrotinib、niratinib）、抗体偶联药物（ADC、曲妥珠单抗emtansine、曲妥珠单抗 deruxtecan和disitamab vedotin）。尽管目前有可用的药物，但很大一部分晚期实体瘤患者在接受HER2靶向治疗后，出现进展性疾病。

ADC已成为一种快速增长的抗癌疗法，它被设计为一种高效的药物递送系统，使强效细胞毒素能够进入癌细胞，同时保留非恶性细胞，从而限制脱靶不良反应的风险。影响ADC活性的5个关键因素，是靶抗原、抗体、接头、细胞毒性有效载荷和偶联方法。到目前为止，ADC药物的开发，可以细分为三代，在鉴定新抗原、全人源化抗体、具有最佳毒性和旁观者效应的新有效载荷，以及设计新的连接子，以平衡稳定性和有效载荷释放方面，取得了更大的进展。

作为第二代HER2靶向ADC，DP303c由人免疫球蛋白G1（IgG1）抗HER2抗体（DP001）、一种基于酶的可切割肽接头和两种微管蛋白聚合抑制剂（MMAE）组成。DP001使用稳定的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系生产，与曲妥珠单抗具有相同的氨基酸序列。在这项研究中，团队报告了一项首次人体、1期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，以评估DP303c在HER2阳性晚期实体瘤 （NCT04146610）患者中的安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性和疗效。

研究进展

 02 

疗效

截至2023年2月28日，中位随访时间为12.0（范围1.7-35.2）个月。在91例可评估疗效的患者中，39例患者达到客观反应（42.9%，95%置信区间[CI] 32.5-53.7），包括32例确诊反应和7例未确认反应。1例反应（1/3，33.3%）发生在1.0mg/kg Q3W时，2例反应（2/6，33.3%）发生在2.0mg/kg Q3W时，32例反应（32/75，42.7%），4例反应（4/6，66.7%） 发生在4.0mg/kg Q3W时。在62例患者中，观察到疾病控制（68.1%，95%CI 57.5-77.5）。在39名达到完全缓解和部分缓解（PR）的患者中，中位缓解持续时间（DoR）为11.0[95%CI 4.0未达到（NR）] 个月，缓解时间（TTR）为1.7（范围1.2-8.4）个月。总体而言，64例患者（68.1%）存在无进展生存期（PFS）事件，所有患者的中位PFS为 4.4（95%CI 3.4-6.4）个月。

在66例疗效可评估的乳腺癌患者中，34例患者 （51.5%）达到客观反应，51例患者（77.3%，95%CI 65.3-86.7）得到控制。所有乳腺癌患者的中位PFS，为 6.4（95%CI 4.1-8.5）个月。52例患者（78.8%）有一定程度的肿瘤缩小，其中，36例患者目标病灶直径总和减少≥30%。

乳腺癌患者的预先指定亚组分析显示，几个预后亚组的反应一致，除了接受抗HER2 ADC预处理的患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）（ORR：40.9% [9/22，95%CI 20.7-63.6]，DCR：63.6% [14/22，95%CI 40.7-82.8]）略低于接受曲妥珠单抗预处理的患者（ORR：53.1% [34/64，95%CI 40.2–65.7]， DCR：79.7% [51/64，95%CI 67.8–88.7]）、帕妥珠单抗 （ORR：53.6% [15/28，95%CI 33.9–72.5]， DCR：78.6% [22/28，95%CI 59.0–91.7]）和抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（ORR：49.2%（29/59，95%CI 35.9–62.5），DCR：76.3% [45/59，95%CI 63.4–86.4]） 。脑转移患者（64.3%，95%CI 35.1-87.2） 与肺转移 （58.1%，95%CI 39.1-75.5）、骨转移（54.8%， 95%CI 36.0-72.7）、肝转移（48.1%，95%CI 28.7-68.1）和其他转移（52.9%，95%CI 38.5-67.1）患者的ORR相似。

在结直肠癌和胃癌亚组的分析中，ORR分别为10.0%（1/10， 95%CI 0.3–44.5）、25.0%（2/8， 95%CI 3.2–65.1），DCR分别为30.0%（3/10， 95%CI 6.7–65.2）、50.0%（4/8，95%CI 15.7–84.3）。

此外，在唾液腺癌患者（n = 1）和小肠癌患者（n = 1）中，也观察到PR。

乳腺癌患者的肿瘤反应。

药代动力学和免疫原性分析

在首次以1.0至4.0mg/kg的剂量施用DP303c后，DP303c和总抗体在药代动力学特征上表现出相似性，其特征是相似的暴露水平、较长的半衰期和低清除率。在3.0mg/kg的剂量水平下，t1/2DP303c和总抗体，分别为DP303c首次给药后2.98天和2.81天。

89例患者在1.0至4.0mg/kg的DP303c治疗后，获得免疫原性数据，仅在3.0mg/kg组中，观察到抗DP303c抗体（ADA）阳性，治疗后ADAs发生率为11.0%（8/73）。ADA阳性样本患者和ADA阴性样本患者，DP303c暴露无显著差异。

DP303c在剂量递增阶段的药代动力学特征。

研究结论

 03 

DP303c在既往治疗的HER2阳性晚期实体瘤患者中，显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在HER2阳性乳腺癌中。结合DP303c的安全性、有效性和PK曲线，这项研究扩大到了3.0mg/kg Q3W，结果支持3.0mg/kg Q3W被确定为推荐的2期剂量 （RP2D）。

参考资料：

1.Costa, R. L. B., Brian, J. & Czerniecki, B. J. Clinical development of immunotherapies for HER2+ breast cancer: a review of HER2-directed monoclonal antibodies and beyond. NPJ Breast Cancer 6, 10 (2020).

2.Ahn, S., Woo, J. W., Lee, K. & Park, S. Y. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J. Pathol. Transl. Med. 54, 34–44 (2020).