新视角！天津医科大学陶振/黄崇标团队：联合治疗结直肠癌的免疫新机制

9月16日，天津医科大学陶振/黄崇标研究团队在期刊《Cell Death Discovery》发表了研究论文，题为“Blockade of CD73 potentiates radiotherapy antitumor immunity and abscopal effects via STING pathway”，本研究旨在阐明RT诱导CD73上调的机制，并探讨将RT与CD73阻断相结合如何刺激免疫反应并产生旁观者效应。研究结果表明，RT诱导的CD73上调是由ATR通路介导的，并与RT耐受性相关，这可以通过流式细胞术、免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹法进行证明。研究人员通过流式细胞术和多色免疫荧光染色实验证实，在CRC皮下肿瘤模型中，联合治疗减少了髓系抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）的浸润，同时增加了树突状细胞（DCs）和CD8+T细胞的数量，从而产生更好的抗肿瘤反应。此外，流式细胞术、蛋白质免疫印迹法和RNA测序的结果显示，联合治疗增强了DCs的抗原呈递能力，激活了肿瘤特异性CD8+T细胞，改善了其功能并延迟了其耗竭。激活cGAS-STING和IFN-I通路对于产生这种效果至关重要。总之，RT与CD73阻断的整合有效地逆转了免疫抑制的肿瘤微环境，激发了由CD8+T细胞驱动的特异性抗肿瘤免疫反应。这些发现为阐明RT和CD73阻断协同调节免疫机制在CRC中的作用提供了新的见解，为开发治疗CRC的策略提供了有希望的途径。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02171-4#Sec8

背景知识

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近年来，结直肠癌（CRC）已成为全球重要的公共卫生挑战，在癌症发病率方面排名第三，在与癌症相关的死亡方面排名第二。它仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。放疗（RT）在CRC的治疗中发挥着关键作用，特别是在辅助治疗方面，它能有效减少手术前肿瘤的体积，从而提高可切除性，并可能降低局部复发率。辅助治疗可以更精确地靶向肿瘤，还可以促进器官的保留，这对于直肠癌患者尤其重要。此外，术前放疗可以调节肿瘤微环境（TME），增强其免疫原性，并可能为免疫系统提供更有效地对抗癌细胞的准备。

然而，CRC患者中存在一小部分对RT反应不佳，这可能与多种因素有关。某些肿瘤类型，包括CRC，天生就具有放射抵抗性，这严重影响了有效的治疗。RT的有效性还取决于剂量、分次和采用先进的技术来减少对健康组织的损伤，这些都是最大限度地提高治疗效果和最小化毒性的关键。RT可以调节多种免疫抑制分子的表达，这可能会影响治疗效果。例如，RT已被证明可以上调肿瘤细胞上的程序性细胞死亡蛋白1配体1（PD-L1）的表达，这可以抑制T细胞的激活和增殖，从而降低RT的有效性。这种上调可以通过多种机制实现。此外，在多种癌症(如CRC和乳腺癌)的临床前模型中，RT还可诱导其他免疫抑制分子的表达，包括CD73。这种上调会促进建立一个不利于免疫细胞功能的肿瘤微环境（TME），从而可能阻碍对肿瘤的免疫反应的有效性。

CD73阻断增强了RT介导的特异性抗肿瘤免疫效应，并重塑了TME

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为了验证假设，研究人员将MC38 (1×106)细胞移植到C57BL/6小鼠的右侧，以验证RT联合CD73阻断可以增强抗肿瘤反应。10天后，研究人员对肿瘤进行了8 gy的照射。同时，研究人员开始αCD73治疗，每隔一天5次，根据初始肿瘤体积进行分组。单独使用抗cd73抗体对MC38肿瘤生长或总生存期的影响很小。与未治疗组相比，单纯放疗暂时控制了肿瘤并提高了生存率。然而，与未治疗组和单药治疗组相比，联合治疗组显著抑制了肿瘤生长并提高了生存率。研究数据表明局部RT和αCD73联合治疗可增强肿瘤放射敏感性，并促进抗肿瘤免疫记忆反应。

CD73阻断增强了RT介导的抗肿瘤免疫效应，并重塑了TME

为了进一步研究联合治疗如何改变肿瘤微环境，研究人员仍然使用了MC38肿瘤模型，并通过流式细胞术分析免疫微环境。结果显示，联合治疗组中TAMs、MDSCs和Tregs的浸润显著减少。而RT治疗组的MDSCs和Tregs略有增加，但添加抗CD73抗体后则逆转了这一趋势。此外，研究人员观察到单独的RT或CD73阻断均可增强成熟DCs（CD11b+CD11c+MHC-II+CD86+）和CD8+T细胞的浸润，但联合治疗则导致更显著的增强。免疫荧光染色证实了这些发现，显示肿瘤内MDSCs、DCs和CD8+T细胞存在一致的分布模式。此外，研究人员发现接受RT+αCD73联合治疗的肿瘤中CD8+IFN-γ+细胞、CD8+GzmB+细胞和CD8+TNF-α+细胞的比例有所增加。同时，与单药治疗相比，PD-1和TIM-3的表达显著降低。总之，这些发现表明RT联合CD73阻断有效地逆转了MC38肿瘤的免疫抑制微环境。它激活了DC的抗原呈递功能，增强了肿瘤特异性CD8+T细胞的激活，改善了CD8+T细胞的功能，延缓了其耗竭，这可能是该联合治疗观察到的强大抗肿瘤应答的原因。

研究小结

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总的来说，本研究首次揭示了RT通过ATR介导的DNA损伤修复途径上调CD73表达，并证实了这一途径是CRC患者对放疗耐受的原因。研究人员在CRC模型中发现了一种新的机制，即RT与CD73阻断联合激活免疫系统。这涉及进一步激活cGAS-STING通路，产生IFN-I，促进DCs的抗原呈递，并启动CD8+T细胞介导的特异性肿瘤抗原免疫反应。本研究为RT与CD73阻断联合治疗CRC的免疫机制提供了新的视角。它也强调了进一步研究的必要性，以充分挖掘这些疗法在CRC治疗中的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02171-4#Sec8

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