【Cell子刊】北京大学张泽民院士团队：揭示免疫调节中具有不同作用的肌成纤维细胞亚型

2024年9月19日， 北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民院士团队在期刊《Cancer Cell》上发表了题为“Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation”的研究论文。这项研究促进了科学界对成纤维细胞生物学的理解，并提出了在癌症治疗中靶向特定成纤维细胞亚群的潜在治疗策略。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00319-2

研究背景

 01 

在癌症领域，成纤维细胞已成为肿瘤微环境（TME）中的核心人物，发挥着多方面的作用。这些作用包括细胞外基质（ECM）的沉积和重塑，与癌细胞进行复杂的相互信号相互作用，以及与浸润的白细胞进行复杂的串扰。因此，它们被视为优化癌症治疗策略的有前途的靶标。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）彻底改变了科学界对成纤维细胞异质性的理解，导致鉴定出在各种组织类型中，具有不同功能和病理状态的成纤维细胞亚群。在胰腺癌中，已经描述了两种以CD105表达为特征的胰腺成纤维细胞谱系，分别具有促肿瘤或抑制功能。在乳腺癌中，已经确定了两个以细胞外基质蛋白和转化生长因子β（TGF-β）信号为特征的肌成纤维细胞簇，并通过与调节性T细胞（Tregs）的正反馈回路表现出免疫抑制功能。

在这项研究中，团队整合了来自517个人类样本的scRNA-seq数据，以构建人类成纤维细胞在健康和疾病状态下的全面视图。团队还确定了尚未得到充分描述的成纤维细胞簇，包括具有不同表型和功能的HOPX肌成纤维细胞、SFRP2肌成纤维细胞和MMP1成纤维细胞。这项研究揭示了不同疾病背景下不同成纤维细胞亚群的详细功能特征，并指导针对多种人类癌症类型的有效CAF靶向疗法的开发。

健康和疾病中的跨组织成纤维细胞图谱

研究进展

 02 

慢性炎症和癌症期间成纤维细胞区室的重塑

团队发现，大多数组织特异性FCs优先富集在健康组织中。然而，一些组织特异性成纤维细胞在慢性炎症期间表现出扩增，如炎症性肠病中的c18-HHIP SMC和肾硬化和肝硬化中的c13-HGF成纤维细胞，表明它们参与疾病进展。对于组织共享的FC，它们在病理状态下的特异性富集因组织而异。例如，c11-HOPX肌成纤维细胞在肾硬化中富集，但也存在于几种癌组织中。c20-CD74抗原呈递成纤维细胞在类风湿性关节炎和克罗恩病患者发炎的滑膜和结肠组织中扩增，但在肺和胰腺等组织中，它们主要以恶性状态存在。与组织特异性和组织共享的FC相比，通用FC，特别是肌成纤维细胞和肌成纤维细胞样细胞，在恶性状态下高度富集。这突出了癌症和慢性伤口愈合之间的相似性，这两者都涉及持续的炎症和组织重塑，这可能导致肌成纤维细胞的积累和激活。

与发炎组织相比，成纤维细胞在癌组织中表现出较低的促炎细胞因子（CXCL1和CCL2）表达和WNT（GREM1 和 SFRP2）和TGF-β受体信号转导基因（INHBA 和 LTBP1）的表达，表明它们对成纤维细胞表型的独特影响。炎症中成纤维细胞的免疫相互作用特征，可以在TME内重新编程为组织重塑表型。此外，癌症中的代谢重编程，其特征是糖酵解增加，这可能是由癌症中缺氧水平升高驱动的。与炎症相比，癌症中的一些代谢途径下调，例如，视黄醇代谢和DNA去甲基化，这些对于维持成纤维细胞的静止状态至关重要，强调了炎症和癌症条件下代谢重编程和通路激活，对成纤维细胞表型的独特调节。

炎症和癌组织中成纤维细胞区室的重塑

MMP1成纤维细胞有助于免疫抑制性细胞生态位的形成和免疫治疗耐药性

团队还确定c19-MMP1成纤维细胞是CM7的核心成分，以及各种免疫细胞类型，包括FOXP3调节性T细胞、LAMP3树突状细胞（DC）、浆细胞样树突状细胞（pDC）、INHBA和NLRP3巨噬细胞。其中，FOXP3 Tregs和LAMP3 DCs与免疫抑制密切相关。随着“骨髓细胞免疫抑制”和“Treg和Th2运输”特征的增加，意味着CM7表现出免疫抑制和促肿瘤特性。

CM7中成纤维细胞和免疫细胞之间的细胞相互作用表明，c19可能通过趋化因子-受体相互作用促进白细胞运输，例如，通过CCL2-CCR4、CXCL16-CXCR6和ICAM1-IL2RA/IL2RG募集Tregs。此外，c19可能参与促进免疫耐受性环境的各种相互作用（例如，TGFB1-TGFBR2、LGALS9-CD44和IL11-IL6R），并通过MMP1-CD44和TNC-SDC4促进组织重塑和基质沉积，可能限制淋巴细胞浸润。MMP1和LRRC15成纤维细胞特征在无反应者中显著富集，突出了它们在免疫逃避中的潜在作用，并可能被确立为癌症治疗中联合治疗的潜在靶点。

与免疫抑制性CM7相比，富含c20的CM4表现出很强的抗原呈递活性，表明强大的免疫激活。此外，c03与几个初始和记忆T细胞亚群，以及CM2中的cDC2细胞共发生，可能与有效的抗肿瘤免疫有关。所有这些CM在癌症中的细胞间通讯比正常细胞更频繁，表明它们在TME中的细胞串扰增强。CM6和CM7亚型在单个癌症类型和多种癌症类型中与较差的预后相关，而CM1 、 CM2和CM4与较好的预后相关，强调了成纤维细胞不同亚群之间的功能差异。

 本研究中成纤维细胞特征、动力学和空间生态位总结

研究结论

 03 

这项研究对各种组织和疾病背景下的成纤维细胞生物学进行了全面调查。团队描绘了不同的成纤维细胞亚群，阐明了调节因子，并确定了功能不同的多细胞模块。为了方便科学界使用研究的数据，团队开发了一个交互式网站（http://pan-fib.cancer-pku.cn/），来分析和可视化单细胞数据。这种全景景观加深了科学界对疾病相关成纤维细胞的理解，并为实现精准的治疗策略和患者分层提供了宝贵的资源。

参考资料：

1.Chen, X. ∙ Song, E.

Turning foes to friends: targeting cancer-associated fibroblasts

Nat. Rev. Drug Discov. 2019; 18:99-115

2.Biffi, G. ∙ Tuveson, D.A.

Diversity and Biology of Cancer-Associated Fibroblasts

Physiol. Rev. 2021; 101:147-176