【Nature子刊】中山大学姚书忠团队：揭示宫颈癌治疗新的临床标志物

2024年10月7日，中山大学附属第一医院姚书忠团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“HNRNPC mediates lymphatic metastasis of cervical cancer through m6A-dependent alternative splicing of FOXM1”的研究论文。研究结果表明，HNRNPC介导的依赖性选择性剪接m⁶A对CCa淋巴转移至关重要，可能为晚期CCa患者提供新的临床标志物和治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07108-4

关于宫颈癌

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宫颈癌（CCa）是全球女性第四大常见癌症，也是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。早期CCa患者在综合治疗（包括手术和辅助治疗）下，5年生存率超过90%。然而，淋巴结转移（LNM）的发生，显著增加了复发率和死亡率，使其成为治疗失败和患者死亡的主要原因。

团队的研究表明，HNRNPC在淋巴结阳性CCa组织中大大上调，并且与较差的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关。在功能上，HNRNPC在体内和体外都促进了CCa的淋巴转移。这项研究揭示了一种重要且新颖的机制，HNRNPC作为AS因子和m⁶阅读器可促进CCa中的淋巴转移，为潜在的治疗靶点，提供了新的见解。

HNRNPC与LN转移相关，是CCa的不良预后因素

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与正常宫颈组织相比，大多数m⁶A相关基因在CCa中差异表达。其中，CCa组织中HNRNPC的表达，高于正常宫颈组织。与相邻的正常样本相比，肿瘤样本中的HNRNPC表达更高。此外，HNRNPC表达与淋巴结（LN）转移性CCa相关，并且与CCa患者的不良预后显著相关。与LN阴性组织和非转移性细胞系相比，HNRNPC在LN阳性CCa组织和转移性CCa细胞系中过表达。这些表达模式表明，HNRNPC可能在CCa中发挥潜在的促LN转移作用。

HNRNPC在邻近正常组织中的表达，始终低于肿瘤。在两个队列中，与HNRNPC低表达患者（12.25%和40%）相比，HNRNPC高表达患者的LN转移率（34.04%和66.67%）更高。HNRNPC表达是CCa患者OS和PFS的不利危险因素。这些发现表明，HNRNPC在CCa的LN转移中的潜在价值。

HNRNPC在宫颈癌中的过表达：临床和预后意义。

HNRNPC将FOXM1的AS，提升为m⁶修改认可

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HNRNPC是一种RNA结合蛋白，可识别m⁶对pre-RNA的修饰。FOXM1 pre-RNA上有两种潜在的结合，一种在VIII外显子上，另一种在VIIa外显子附近。HNRNPC与FOXM1的VIII外显子区的结合，比与IgG的结合更强。在m⁶A位点突变或WTAP下调后，HNRNPC和FOXM1之间的相互作用受到显著抑制。这些结果进一步证实了，HNRNPC通过在m⁶A中介导FOXM1亚型转换，来促进LNM依赖方式。

假设机制图：HNRNPC介导的m⁶A依赖性与FOXM1的结合，通过选择性剪接，促进CCa淋巴结转移。

结论

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HNRNPC是CCa患者LNM和预后的潜在且有前途的生物标志物。从机制上讲，HNRNPC通过FOXM1 pre-RNA 的“m⁶A开关”调节AS，来介导转移和增殖。基于这些发现，抑制FOXM1的AS，可能成为CCa LNM的一个显著治疗决策。

参考资料：

1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73:17–48.

2.Abu-Rustum NR, Yashar CM, Arend R, Barber E, Bradley K, Brooks R, et al. NCCN Guidelines(R) insights: cervical cancer, version 1.2024. J Natl Compr Cancer Netw. 2023;21:1224–33.