【Nature子刊】赫捷院士团队新突破：揭秘多原发肺癌的胚系ETV4突变如何推动肿瘤进展

2024年10月10日，北京协和医学院赫捷院士团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“The pathogenic germline ETV4 P433L mutation identified in multiple primary lung cancer affect tumor stem-like property by Wnt/β-catenin pathway”的研究论文。研究结果表明，ETV4 P433L突变影响肿瘤的干细胞特性和通过Wnt/β-catenin信号通路的迁移，为MPLC治疗提供了新的分子靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07129-z

关于多发性原发性肺癌

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多发性原发性肺癌（MPLC）定义为同一患者同时或连续发生2种或多种原发性肺癌。大约15%的肺癌患者表现出2个或多个病灶的发展，MPLC是常见的表现。MPLC或多发磨玻璃/鳞状（GG/L）结节具有独特的遗传特征，值得被视为一种不同于肺癌的独立疾病。团队发现，一级亲属的发病率非常高，为35.8%（625人中的220人）。在这220例家族史患者中，确定了162例MPLC。

MPLC表现出遗传异质性，这是一个重要的分子遗传特征。MPLC的驱动突变在局灶区域的异质性，可以达到80%-100%。高通量测序结果，还揭示了MPLC在同一患者体内多个病灶中的独特克隆特征。最近对各种癌症类型的综合研究表明，大约3.5-8.5%的肺癌病例具有潜在的致病性种系突变。团队之前已经证明，在162名家族MPLC患者的队列中，存在EGFR-R776H种系突变和独特的EGFR突变特征。

在这项研究中，团队检查了一个显性遗传MPLC家族，以研究种系突变的潜在致病性。研究的目的，是调查MPLC家族谱系中新发现的致病性种系突变，并评估ETV4 P433L突变在162名家族MPLC患者队列中的频率。此外，团队通过体外和体内实验，研究了ETV4 P433L突变在肺癌中的生物学意义。

ETV4P433L突变促进肿瘤球形成和肿瘤转移

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团队对癌细胞通过肺癌定植的转移潜力，进行了比较分析。研究结果显示，与野生型细胞系相比，ETV4 P433L突变细胞表现出更大的肺肿瘤定植能力。然后，当添加抑制剂XAV-939时，这种效果显著降低。为了评估癌细胞的干细胞样特性，团队采用了体内有限稀释肿瘤球形成测定。具体来说，在存在或不存在XAV-939（15 mg/kg）的情况下，团队将不同浓度的ETV4野生型和P433L突变A549细胞系，引入皮下NOD/SCID小鼠。正如预期的那样，与野生型细胞系相比，癌细胞中存在的ETV4 P433L突变导致肿瘤形成的发生率更高，抑制剂XAV-939也可以显著抑制这种作用。

ETV4 P433L突变促进体内干细胞样特性和转移，以及图形总结。

总结

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1. ETV4 P433L突变对Wnt/β-catenin通路的影响： 该突变通过激活Wnt/β-catenin通路促进肺癌细胞的干细胞样特性。

2. MPLC的家族聚集性： MPLC可能具有家族聚集性，关键种系突变位点ETV4 P433L，可能在MPLC的发展中起重要作用。

3. 未来研究方向： 需要进一步研究ETV4 P433L突变对蛋白结构和功能的影响，以及它在良性肿瘤向恶性肿瘤转化中的作用。

4. 临床意义： 这些发现为MPLC的遗传学研究和潜在的新型治疗靶点，提供了重要信息。

参考资料：

1.Martini N, Melamed MR. Multiple primary lung cancers. J Thorac cardiovascular Surg. 1975;70:606–12.

2.Murphy SJ, Harris FR, Kosari F, Barreto Siqueira Parrilha Terra S, Nasir A, Johnson SH, et al. Using genomics to differentiate multiple primaries from metastatic lung cancer. J Thorac Oncol: Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer. 2019;14:1567–82.