张运院士团队开辟治疗阿霉素诱导心肌病新途径

2024年10月16日，山东大学齐鲁医院张运院士团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therap》上发表了题为“Cardiomyocyte-specific knockout of ADAM17 alleviates doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibiting TNFα–TRAF3–TAK1–MAPK axis”的研究论文。研究结果表明，ADAM17通过上调TRAF3/TAK1/MAPKs信号传导，作为阿霉素诱导的心肌细胞凋亡、心脏重塑和功能障碍的正调节因子。因此，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信号转导在治疗阿霉素诱导的心脏毒性方面，具有广阔的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01977-z

关于阿霉素诱导的心肌病

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阿霉素作为一种常用的蒽环类药物，由于其高疗效，已成为多种癌症化疗的基石。接受阿霉素化疗的患者血清TNF-α水平升高，接受阿霉素治疗的小鼠心肌中TNF-α表达也升高。已经证实，TNF-α可以刺激几种促凋亡蛋白的表达，如Bax，从而促进心肌细胞凋亡。

TAK1，最初鉴定为丝裂原活化蛋白激酶（MAP3K），被许多信号分子激活，包括TGF-β、TNF-α和白细胞介素-1（IL-1）。先前的研究指出，TRAF3通过与TAK1相互作用并增强TAK1磷酸化和激活，成为缺血性卒中的潜在治疗靶点。TRAF3已被证明可通过TAK1依赖性激活JNK和NF-κB通路，促进肝损伤和炎症。基于上述科学问题，团队假设心肌细胞ADAM17通过调节TRAF3-TAK1-MAPKs通路加重阿霉素诱导的心肌细胞凋亡，抑制ADAM17可能改善阿霉素诱导的心肌病，而不影响阿霉素的抗肿瘤作用。在本研究中，这一假设通过许多体内和体外实验进行了验证。

ADAM17通过在体内和体外激活TAK1和JNK/P38 MAPK/ERK信号传导，参与阿霉素诱导的心肌病

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团队首先证明，小鼠阿霉素处理后，TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK信号被激活。然而，A17α-MHCKO与A17相比，用阿霉素处理的小鼠显示心肌中TAK1 、 JNK 、 P38 MAPK和ERK的激活减弱。同样，在用阿霉素处理的NRCM中TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK的磷酸化蛋白表达增加，而在ADAM17敲低后用阿霉素处理的NRCM中，这些蛋白表达水平下调。与AAV9-oeNC + DOX组相比，AAV9-oeA17+DOX组TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK磷酸化蛋白的表达进一步增加，表明ADAM17通过激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信号通路，促进心肌细胞凋亡。此外，ADAM17过表达后，与NC+DOX组相比，oeA17+DOX组的TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK信号转导进一步被激活。这些结果表明，ADAM17缺陷消除了阿霉素诱导的TAK1和MAPKs通路激活；而ADAM17过表达通过在体内和体外激活TAK1、JNK、P38 MAPK和ERK通路，促进阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。

TNF-α增强了DOX处理的NRCM中TRAF3的表达，TRAF3和TAK1的相互作用，导致MAPKs通路的激活。

ADAM17缺乏对阿霉素诱导的心肌病发挥心脏保护作用，而不影响阿霉素的抗肿瘤效率

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超声心动图结果显示，^α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，显著高于^FL/FL荷瘤小鼠。相对于生理盐水组，阿霉素治疗减少了黑色素瘤的体积和重量，降低了LVEF和LVFS。^FL/FL荷瘤小鼠和用阿霉素治疗的^α-MHCKO荷瘤小鼠，A17之间的肿瘤大小没有显著差异。^α-MHCKO荷瘤小鼠A17中LVEF和LVFS的值，显著高于^FL/FL荷瘤小鼠。这些结果表明，心肌细胞ADAM17缺乏，对阿霉素诱导的心肌病发挥心脏保护作用，而不影响阿霉素的抗肿瘤作用。

A17超声心动图检测用NS或DOX治疗的荷瘤小鼠。

总结

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1. ADAM17在心肌病治疗中的潜力：研究表明ADAM17在阿霉素诱导的心肌病发病机制中起关键作用，提供了潜在的治疗靶点。

2. ADAM17在心肌病中的表达：ADAM17在扩张型和肥厚型梗阻性心肌病患者心肌组织中的表达显著升高。

3. ADAM17作为治疗靶点的验证：研究验证了ADAM17作为心脏保护靶点的潜力，且不影响阿霉素的抗肿瘤作用。

4. 治疗潜力：研究结果表明，靶向ADAM17/TRAF3/TAK1/MAPKs信号转导在治疗阿霉素诱导的心脏毒性方面具有潜力。

参考资料：

1. Wallace, K. B., Sardão, V. A. & Oliveira, P. J. Mitochondrial determinants of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circ. Res. 126, 926–941 (2020).

2. Herrmann, J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nat. Rev. Cardiol. 17, 474–502 (2020).