【Nature子刊】仁济医院朱鹤团队：揭秘载铁成纤维细胞如何推动前列腺癌免疫抑制

2024年10月20日，上海交通大学医学院附属仁济医院朱鹤团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Iron-loaded cancer-associated fibroblasts induce immunosuppression in prostate cancer”的研究论文。团队报道了一个载铁的FerroCAF簇，它通过铁依赖性表观遗传重编程机制驱动免疫抑制，并揭示了有前途的治疗靶点，以增强抗肿瘤免疫力。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53233-1

铁与癌症相关成纤维细胞 

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最近的证据表明，铁积极参与调节免疫细胞功能。例如，缺铁会阻碍细胞周期进入，并在B细胞发育过程中阻止B细胞增殖。另一方面，铁积累导致致病性CD4 T细胞扩增，并促进狼疮的自身免疫表型。免疫细胞功能失调不仅会导致免疫疾病，还会导致癌症的免疫逃避。

癌症相关成纤维细胞（CAF）是PCa中最丰富的基质细胞。随着单细胞测序技术的进步，近年来揭示了CAFs的异质性和多方面的肿瘤支持活性。例如，表达主要组织相容性复合物II（MHC-II）分子的CA亚群，能够实现抗原呈递和T细胞受体连接，从而导致T细胞功能障碍。这一发现，突出了CAFs的免疫调节作用。

在这项工作中，团队确定了具有载铁表型和免疫抑制作用的CAFs子集，该亚群在疾病进展过程中富集并预测PCa的不良临床结果。团队将这一CAF子集称为铁CAF（FerroCAFs）。FerroCAFs通过铁依赖性表观遗传机制，诱导肿瘤免疫抑制。

FerroCAFs的富集与PCa的免疫抑制状态和不良临床结果相关

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人类PCa Cluster-1 CAF中的前50个上调的DEGs，被选择并组合形成一个基因簇。来自人类数据集的该基因特征在小鼠Cluster-1 FerroCAFs中表现出最高水平，证实了FerroCAF从小鼠到人类的跨物种保守性。使用已发布的人类PCa scRNA-seq数据集，团队根据Gleason评分将这些PCa标本，分为LG-PCa和HG-PCa。与LG-PCa对应物相比，FerroCAFs特征分子包括HMOX1、KDM6B、CCL2、CSF1、IL6、CXCL1和CXCL2在HG-PCa肿瘤中高度富集，表明PCa患者FerroCAF相关特征基因与Gleason评分呈正相关。

基于FerroCAFs的分子特征，团队建立了包括HMOX1 、 KDM6B 、 PVR 、 CCL2 、 CSF1 、 CXCL1和IL6的基因集，称为FerroScore。与其他细胞类型相比，FerroScore在CAF中最高。此外，FerroScore特征与基质特征基因呈正相关，但与肿瘤细胞纯度呈负相关。在伪块数据中，FerroScore基因特征在FerroCAFs中最高。这些数据共同表明，FerroScore特征是衡量FerroCAF丰度的可靠方法。FerroScore与PCa中的T细胞功能障碍、MDSC和TAM标志呈正相关；与低FerroScore的PCa患者相比，FerroScore高的PCa患者的总生存期缩短。高FerroScore与PCa患者的生化复发（BCR）之间存在正相关。以上数据表明，FerroCAFs的富集，预示着PCa的不良临床结果。

人PCa中FerroCAFs的丰度，可预测不良的临床结果。

总结

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1. 靶向治疗的潜力：通过抑制Hmox1/铁/Kdm6b轴，可以显著抑制FerroCAFs的MASP分泌组和肿瘤免疫抑制，为治疗提供新思路。

2. Hmox1在不同疾病中的作用：Hmox1介导的血红素降解导致铁积累，并有助于PCa中FerroCAFs的免疫抑制功能，其在离散细胞区室诱导肿瘤免疫抑制中起积极作用。

3. 铁相关分子的潜在作用：除了Kdm6b，其他铁调节靶标，例如，脯氨酰氢化酶和缺氧诱导因子（HIF）也可能在塑造CAFs的功能和异质性中起作用。

4. FerroCAFs的临床相关性：FerroCAFs的富集在PCa患者中预示着较差的临床结果，并且，载铁FerroCAFs也存在于其他恶性肿瘤中，例如，肺癌和卵巢癌。

5. 治疗策略的开发：研究通过多个GEMM、临床生物样本以及广泛的体内外实验，强调了Hmox1/铁/Kdm6b信号轴在维持FerroCAFs表型和功能方面的作用，并提出了靶向该轴，以增强抗肿瘤免疫和改善临床结果的潜力。

参考资料：

1.Abbate, V. & Hider, R. Iron in biology. Metallomics Integr. Biometal Sci. 9, 1467–1469 (2017).

2.Jiang, Y. et al. Iron-dependent histone 3 lysine 9 demethylation controls B cell proliferation and humoral immune responses. Nat. Commun. 10, 2935 (2019).