【Lancet子刊】瑞金医院刘炳亚团队发现SLC7A9抑制剂如何精准打击胃癌，开辟化疗新天地

2024年10月21日，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘炳亚团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“SLC7A9 suppression increases chemosensitivity by inducing ferroptosis via the inhibition of cystine transport in gastric cancer”的研究论文。研究结果表明，SLC7A9作为铁死亡抑制剂，独立于SLC7A11。因此，针对SLC7A9的治疗干预有望使胃癌细胞对铁死亡和化疗治疗敏感，并最终改善胃癌患者的预后。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00411-0/fulltext

铁死亡与癌症

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SLC7A11在铁死亡和癌症发展中起着关键作用。许多研究都集中在SLC7A9与慢性肾病之间的关系上，已发现SLC7A9突变可导致各种类型的胱氨酸尿症。此外，研究人员已经确定了SLC7A9表达水平与细胞内GSH水平之间的关系。这些发现表明，SLC7A9可能在铁死亡的调节中发挥作用。在团队之前对胃癌的差异调节网络（DRN）分析中，SLC7A9被确定为胃癌与癌旁组织之间最重要的差异调节基因（DRG）。

在这项研究中，团队证明SLC7A9表达在TP53缺陷型胃癌中上调，并且，SLC7A9的上调通过抑制铁死亡诱导化疗耐药，与SLC7A1无关，表明SLC7A9充当铁死亡抑制因子。

SLC7A9抑制铁死亡并在PDO和PDX模型中，抵抗erastin的作用

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PDO模型是使用胃癌组织建立的。为了进一步证实SLC7A9在人胃癌中的致癌作用，团队用erastin处理细胞并评估类器官的生长。PDO的生长速率表明，erastin抑制P2类器官（低SLC7A9表达水平）的活力，比P5类器官（高SLC7A9表达水平）更有效；SLC7A9表达水平较高的PDO，显示出更高的IC50erastin的值。erastin比P5/shNC类器官更有效地抑制P5/shSLC7A9类器官的活力，而erastin的抗肿瘤作用在P2/oeSLC7A9类器官中减弱。

团队发现，SLC7A9敲低或erastin治疗抑制肿瘤生长，双重治疗显示出最大的治疗效果。IHC分析显示，shSLC7A9和erastin治疗的肿瘤中ki67阳性细胞的数量少于对照肿瘤，ki67阳性细胞在shSLC7A9+erastin治疗的肿瘤中最少。GPX4阳性细胞，表现出与ki67阳性细胞相同的趋势。这些发现证实，SLC7A9驱动铁死亡耐药，SLC7A9敲除使胃癌细胞在体内对铁死亡敏感。

SLC7A9在PDO和PDX模型中逆转了erastin的肿瘤杀伤作用，shSLC7A9在体内使erastin致敏。

总结

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1. SLC7A9的作用：SLC7A9通过促进胱氨酸的转运，增加GSH的产生，并促进GPX4蛋白的合成，从而抑制脂质过氧化物的积累和铁死亡。

2. SLC7A9与胃癌：SLC7A9的表达水平在TP53突变的胃癌中升高，且p53可以转录抑制SLC7A9。SLC7A9在胃癌中的作用，可能比SLC7A11更重要。

3. 铁死亡与化疗耐药性：铁死亡有助于癌细胞克服对化疗的耐药性，并可能逆转对放疗、免疫疗法和靶向治疗的耐药性。

4. SLC7A9作为治疗靶点：SLC7A9的表达介导了细胞对化疗的耐药性，敲低SLC7A9可以使胃癌细胞对化疗药物敏感。

5. 研究的未来方向：未来的研究方向包括设计siRNA药物和探索靶向SLC7A9的化合物。

参考资料：

1.Sung, H. ∙ Ferlay, J. ∙ Siegel, R.L. ∙ et al.

Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries

CA Cancer J Clin. 2021; 71:209-249

2.Joshi, S.S. ∙ Badgwell, B.D.

Current treatment and recent progress in gastric cancer

CA A Cancer J Clin. 2021; 71:264-279