【Lancet子刊】协和医院李景南团队：肠道微生物组如何预测肺癌患者的疗效与副作用

2024年10月28日，北京协和医院李景南团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Gut microbiome metabolites, molecular mimicry, and species-level variation drive long-term efficacy and adverse event outcomes in lung cancer survivors”的研究论文。这项研究不仅表征了长期受益于ICI的患者的肠道微生物群，而且还为“智能”粪便微生物群移植铺平了道路。其中，为接受免疫检查点抑制剂的癌症患者设计了特定的细菌制剂，这些抑制剂含有具有良好菌株动力学、丁酸盐产生和模拟肿瘤，但不是自身免疫抗原的物种。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00463-8/fulltext

肠道微生物与肺癌

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免疫检查点抑制剂（ICI）现在是许多癌症患者的标准护理，包括非小细胞肺癌（NSCLC）患者。尽管ICI可以延长生存期，有时可以延长生存期长达10年，许多患者仍然死于疾病。体验长期生存获益的患者群体信息量特别大，因为他们没有经历过许多患者治疗失败的耐药和免疫相关不良事件（irAE）。

越来越多的证据表明，肠道微生物群会影响ICI疗效和irAEs的发展。团队之前检测到有和没有irAEs的患者肠道菌群组成的差异，并表明结肠炎irAE患者的FMT，可以诱导小鼠的irAEs，提供了肠道微生物群和irAEs之间的进一步因果关系。

为了解决这一差距，团队在这项研究中全面分析了基线肠道微生物组、代谢组与肺癌长期生存之间的关系。此外，为了深入了解控制生存的潜在机制，团队探索了特定物种中微生物组产生的代谢物、抗原模拟物和基因组变异。

肠道代谢组分析显示，基线SCFA浓度可能预测ICI的长期生存率

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为了验证宏基因组预测的代谢物，团队对49例患者进行了代谢组分析，其中14例患者为获益组，8例为重度irAE组，17例为耐药组（10例在1年的随访中失访，仅纳入生存分析）。与耐药组相比，乙酸和丁酸在受益组中的含量显著更高。丙酸也观察到类似的趋势，尽管没有统计学意义。其他8种SCFA，未观察到差异。此外，在高丰度乙酸（>700ng/mg）、丙酸（>670ng/mg）和丁酸 （>800ng/mg）患者中，PFS显著延长。即使在调整了组织病理学亚型和分期后，乙酸丰度较低（HR=2.98，95%CI：1.21–7.35）、丙酸（HR=2.93，95%CI：1.26–6.79）和丁酸（HR=2.51，95%CI：1.05–5.99） 的患者，肿瘤进展风险仍然较高。 

验证队列中11个SCFA的代谢组分析。

总结

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1. 肠道微生物组与ICI疗效的关系：研究发现，从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获得长期益处的晚期肺癌患者的基线肠道微生物组成与耐药性患者和发生严重免疫相关不良事件（irAEs）的患者不同。

2. irAEs与微生物群：irAE患者的微生物特征可能含有自身免疫相关物种，如P. copri，且与SLE相关表位的总数更丰富。

3. 分子模拟：研究提供了分子模拟驱动irAEs的初步证据，并发现微生物群可以模拟肿瘤抗原，预测ICI反应。

4. 基因组变异：大肠杆菌和普拉镰刀菌的基因组变异集中在不同的临床表型上，表明菌株水平的变化很重要。

5. 治疗策略：研究结果为“智能”粪便微生物移植（FMT）的概念铺平了道路，即定义一种特定的细菌制剂，用于接受ICI的癌症患者。

参考资料：

1.Hargadon, K.M. ∙ Johnson, C.E. ∙ Williams, C.J.

Immune checkpoint blockade therapy for cancer: an overview of FDA-approved immune checkpoint inhibitors

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2.Baumeister, S.H. ∙ Freeman, G.J. ∙ Dranoff, G. ∙ et al.

Coinhibitory pathways in immunotherapy for cancer

Annu Rev Immunol. 2016; 34:539-573