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【Cell子刊】首都医科大学张晨团队：揭示微生物群如何助力抗击阿尔茨海默病

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导读	这项研究确定了调节AD病理的B.ovatus触发的途径，并表明使用单一肠道微生物群、代谢物或小分子化合物，可能补充当前AD的预防和治疗方法。

2024年11月6日，首都医科大学张晨团队在期刊《Cell Metabolism》上发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究论文。这项研究确定了调节AD病理的B.ovatus触发的途径，并表明使用单一肠道微生物群、代谢物或小分子化合物，可能补充当前AD的预防和治疗方法。

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9

关于阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种无法治愈的神经退行性疾病，是老年人痴呆的主要形式，其特征是进行性认知障碍和认知功能下降，逐渐阻止患者进行日常活动。关于AD病理学最广泛接受的假设，是淀粉样蛋白级联假说。它假设大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和清除之间的不平衡，是最终导致神经元退化和痴呆发展的初始触发因素。因此，从大脑中去除聚集的Aβ，是一种主要的治疗策略，并且Aβ靶向疗法（例如，主动和被动免疫，以及分泌酶抑制剂）对散发性AD的影响，已得到广泛测试。

在这篇文章中，团队研究了肠道菌群与AD进展之间的相关性，并建立了肠道-微生物组-脑轴调节AD症状。采用AD小鼠模型，团队观察到肠道微生物群组成的变化与AD病理发展之间，存在显著相关性。梭状芽胞杆菌的扩增和拟杆菌的丢失，是该模型中与Aβ负荷相关的关键特征。与健康对照相比，AD个体粪便中拟杆菌属的丰度降低，血清中LPC的表达降低。这些发现表明，卵形芽孢杆菌和LPC干预，有望成为AD的潜在治疗途径。

图形摘要

微生物诱导的LPC水平恢复，改善了AD病理

与未治疗的AD模型小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠海马区域的Aβ噬菌斑载量显著降低。此外，与未处理的 AD 模型小鼠相比，LPC 处理的25日龄断奶、4.5个月和12.5个月大的5xFAD小鼠表现出Aβ聚集显著减少，类似于在卵形芽孢杆菌处理的不同年龄的5xFAD小鼠中观察到的情况。这些发现表明，LPC在AD模型小鼠中具有保护作用。

与未治疗的AD小鼠相比，LPC处理的5xFAD小鼠的性能显著改善，表明LPC显著挽救了5xFAD小鼠的认知功能。与未处理的5xFAD小鼠相比，LPC处理的6个月大5xFAD小鼠中LTP的降低，显示出显著改善；并且，LPC 处理阻止了5xFAD小鼠中RRP大小和PSD厚度的减小。此外，LPC处理的小鼠，表现出LAMP1阳性、营养不良和神经突的数量减少，表明神经元变性缺陷减轻。

LPC治疗导致Iba1和GFAP水平较低，表明LPC治疗减少了5xFAD小鼠的神经胶质增生。此外，髓鞘厚度增加，表明LPC治疗抑制了髓鞘变性。这些结果表明，微生物群产生的代谢物（如LPC）对于减少淀粉样蛋白沉积至关重要，从而改善突触功能障碍和神经胶质增生，同时促进AD小鼠模型中的髓鞘形成和修复。

血清中的LPC与肠道微生物的丰度相关，并减轻AD病理

肠道菌群与临床AD

为了阐明人类肠道微生物群和LPC水平的变化，团队收集了AD个体和年龄匹配的对照供体的粪便和血清样本。在门和属水平上，团队发现AD个体粪便样本中拟杆菌门的丰度降低，而厚壁菌门和梭菌门的丰度在AD中略有升高。在健康对照供体中，卵形芽孢杆菌在粪便样本中的丰度最高。随后，团队对AD个体和年龄匹配的对照供体的血清样本，进行了脂质组学分析。在代谢物方面，AD个体血清中的LPC浓度显著降低。