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神药“二甲双胍”新发现！中国科学技术大学：抑制脑瘤进展的联合疗法

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导读	本研究旨在探讨联合使用二甲双胍和辛伐他汀疗法对脑胶质瘤恶性进展的抑制作用。

11月9日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Combined metformin and simvastatin therapy inhibits SREBP2 maturation and alters energy metabolism in glioma”，本研究中，研究人员特别探讨了SREBP2作为转录因子的成熟过程如何影响胶质瘤细胞中GLUT1和GLUT6的表达。此外，还研究了这种组合疗法对胶质瘤细胞的生物学功能和能量代谢的影响。为了评估GLUT1/6的功能，研究人员使用了sh-GLUT1/6质粒。该研究通过CCK-8法确定了二甲双胍和辛伐他汀的半数抑制浓度(IC50)。随后，在体外和体内研究了这些药物对胶质瘤代谢、增殖和凋亡的影响，使用的药物浓度远低于各自的IC50值。研究人员还评估了药物治疗对GLUT1/6和SREBP2表达水平的影响。具体来说，二甲双胍和辛伐他汀的协同作用重塑了胶质瘤代谢，抑制了恶性增殖，促进了细胞凋亡，在体外和体内试验中都显示出比单独使用二甲双胍或辛伐他汀更强的抗肿瘤效果。更重要的是，这种联合疗法在较低剂量下就能达到这些效果，使其成为一种更安全的治疗选择。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07169-5

背景信息

胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤（GBM）被归类为世界卫生组织（WHO）IV级胶质瘤，其特点是预后不佳、肿瘤异质性广泛以及缺乏有效的治疗方法，其5年生存率仅为7.2%。尽管在过去20年里进行了深入的研究，但所有在此期间进行的临床试验都未能改善GBM患者的预后。由于GBM的侵袭性以及难以确定其边界，因此手术切除仍然是一项具有挑战性的任务。之前的研究已经证明，SREBP2在转录水平上调节GLUT1和GLUT6，而脑瘤患者大脑中其他GLUT家族成员的表达并不特异。葡萄糖转运体（GLUTs）与癌症的关系在研究中引起了广泛关注。GLUTs是一类负责将葡萄糖从细胞外环境运输到细胞内的膜蛋白，为细胞提供能量并支持其生长和发育。在癌细胞中，GLUTs的表达水平通常显著升高，使癌细胞能够更有效地获取葡萄糖，满足其快速生长的能量需求。

在胶质瘤和其他肿瘤中，瓦博格效应在支持快速细胞增殖和肿瘤生长方面发挥着关键作用。这一现象已成为癌症代谢研究的一个重要领域，并成为抗癌疗法的一个潜在靶点。研究人员探索了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤中的联合作用，证明这些药物通过与衰老相关的机制发挥协同抗肿瘤作用。二甲双胍是一种常用的口服降血糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。最近的研究表明，二甲双胍可以穿过血脑屏障（BBB）进入脑组织。在胶质母细胞瘤的研究中，人们认为二甲双胍可能通过调节细胞代谢来发挥抗癌作用，影响肿瘤细胞增殖、凋亡和其他途径。体外和体内研究的实验证据表明，二甲双胍对胶质瘤的恶性进展具有抑制作用。二甲双胍可以激活AMPK通路，影响下游的AKT通路来调节后续分子。近期的研究表明，辛伐他汀在胶质瘤治疗方面具有潜在的疗效。研究表明，辛伐他汀可以通过间接抑制mTOR通路、激活AMPK通路和调节SREBPs通路来发挥作用。

生物信息学分析揭示了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤能量代谢中的作用

该研究利用了先前关于二甲双胍和辛伐他汀的研究序列数据。通过分析与肿瘤能量代谢相关的基因的表达，研究人员发现与葡萄糖运输相关的蛋白质在二甲双胍治疗后显著下调。然而，与胆固醇代谢相关的蛋白质SREBP2未受影响。辛伐他汀治疗后，一些Gluts表达下调，SREBP2表达显著降低。此外，研究人员还利用在线数据库分析了GLUTs家族相关基因、胆固醇代谢相关基因以及VEGF的表达，并对患者进行了生存预后分析。GLUT1和GLUT6在GBM中显著过表达，与不良预后相关，而GLUT4表达与预后无统计学显著相关。SREBP2在GBM中下调，与不良预后相关。此外，GBM中VEGF的高表达与不良预后相关。

二甲双胍和辛伐他汀对胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响

在低剂量的二甲双胍、辛伐他汀及其联合治疗48小时后，研究人员观察到联合治疗对U87、LN229、T98G和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖抑制作用高于单独使用二甲双胍或辛伐他汀。此外，联合治疗还影响了HEB细胞，尽管HEB细胞对药物的耐受性比胶质母细胞瘤细胞系更高。研究人员采用CCK-8法评估二甲双胍和辛伐他汀在治疗后24小时、48小时和72小时对细胞增殖的影响。结果显示，两种药物单独均可抑制细胞增殖。此外，这两种药物的联合使用表现出对胶质母细胞瘤细胞增殖的最显著抑制作用。单独使用二甲双胍可促进U87和T98G细胞的凋亡，但对HEB细胞无显著影响。辛伐他汀单独使用以及与二甲双胍联合使用均可诱导U87、T98G和HEB细胞的凋亡。