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【Nature子刊】华东医院王峰团队:发现SMAD4如何解锁放疗敏感性,为胰腺癌患者带来新曙光!

首页 » 《转》译 2024-11-14 转化医学网 赞(2)
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导读
研究结果揭示了SMAD4-PARP1相互作用在DNA修复中的新分子机制,以及在PDAC放疗反应中的重要作用。

2024年11月11日, 复旦大学附属华东医院王峰团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“SMAD4 Limits PARP1 dependent DNA Repair to Render Pancreatic Cancer Cells Sensitive to Radiotherapy”的研究论文。研究结果揭示了SMAD4-PARP1相互作用在DNA修复中的新分子机制,以及在PDAC放疗反应中的重要作用。团队的发现为SMAD4缺乏的PDAC提供了一种新的联合治疗策略,可以显著减少胰腺癌的放疗抗性。


https://www.nature.com/articles/s41419-024-07210-7

关于胰腺导管腺癌

 01 

胰腺导管腺癌(PDAC)以晚期发现和对治疗的抵抗为特征,导致其5年生存率低于10%。在PDAC中最常突变的基因,包括癌基因KRAS以及肿瘤抑制基因CDKN2A、TP53和SMAD4。SMAD4的缺失在55%的患者中观察到,与PDAC中放疗抵抗增加和预后较差相关。临床前研究表明,CDK4/6抑制剂可以抑制KRAS突变PDAC模型中的肿瘤生长。


SMAD4是TGF-β信号通路中的关键转录因子。在这项研究中,团队发现一种放射模拟化学物质能够以非TGF-β依赖的方式,诱导SMAD4在细胞核中的强烈转移。将PARP抑制剂奥拉帕尼与放疗相结合,显著减轻了SMAD4缺陷PDAC的放疗抵抗。这项研究还提出了一种机制,即失调的PARP1活性如何导致SMAD4缺陷PDAC的放疗抵抗,为在SMAD4缺陷PDAC患者中使用PARP抑制剂,以增强放疗效果提供了理论基础。

SMAD4减弱PARP1介导的DNA修复

 02 

团队将核定位的GFP标记的SMAD4-2LA,转染到HEK293FT细胞中。这个构建体在DNA损伤轨迹上强烈定位,表明SMAD4被招募到DNA损伤位点,并暗示SMAD4在DNA修复过程中可能发挥作用。使用激光微照射,shSMAD4细胞显示出比对照细胞更明显的PARP1定位到DNA损伤轨迹,表明SMAD4通过影响PARP1的招募,来抑制DNA修复。SMAD4-2LA与PARP1的相互作用比SMAD4-5KA更强,表明SMAD4与PARP1的相互作用,因SMAD4的核定位而增强。与表达SMAD4-WT或SMAD4-5KA的细胞相比,在表达SMAD4-2LA的细胞的染色质分数中检测到的PARP1水平较低。在SMAD4缺陷的细胞中,NCS暴露后,染色质结合的PARP1水平增加;相反,表达SMAD4的细胞随时间PARP1水平降低。这些数据证实了,SMAD4通过限制PARP1招募到DNA损伤位点,来调节DNA修复。


SMAD4减弱PARP1介导的DNA修复。

将PARP抑制剂与放疗相结合,似乎能够协同减少体内外SMAD4缺陷型PDAC的生长

 03 

体外实验中,团队通过克隆形成实验,评估了对不同剂量的奥拉帕尼和NCS的治疗反应。shSMAD4细胞在与奥拉帕尼联合使用时,对NCS显示出增强的敏感性。仅使用奥拉帕尼治疗的shCTRL组和shSMAD4组,均未显示出显著的治疗效果。在shSMAD4组中,放疗和奥拉帕尼治疗,对肿瘤的反应没有显著差异。然而,shCTRL组在放疗后,肿瘤大小显著减小。奥拉帕尼和放疗的联合应用,显著减少了SMAD4缺陷型PDAC的肿瘤生长。在SMAD4充足组中,奥拉帕尼的加入,并没有增强放疗的效果。


这些结果表明,高SAMD4表达的肿瘤,可以通过直接放疗有效管理。相反,SMAD4缺陷型肿瘤,可能从涉及放疗和奥拉帕尼的联合治疗中受益。


将PARP抑制剂与放疗相结合,似乎能够在体内外协同减少SMAD4缺陷型胰腺导管腺癌(PDAC)的生长。

总结

 04 

1. SMAD4缺陷的PDAC患者对放疗有固有的抵抗性,导致癌症复发和预后不良。SMAD4缺失,促进了由电离辐射引起的胰腺癌中双链断裂(DSB)修复。


2. PARP1在DNA损伤响应中发挥关键作用,促进肿瘤的放疗抵抗。SMAD4通过阻断PARP1与受损DNA的结合过程,影响PARP1进行DSB修复的能力。SMAD4在细胞核中通过其MH1区域与PARP1的DBD区域结合,干扰PARP1与受损DNA的结合效率。


3. 将PARP抑制剂奥拉帕尼与放疗结合,对SMAD4缺陷PDAC的生长有协同效应,可能有助于克服SMAD4缺陷PDAC患者的放疗抵抗。


4. SMAD4在减弱PARP1介导的DNA修复和促进胰腺癌的放疗抵抗中,发挥关键作用。


参考资料:


1. Wood LD, Canto MI, Jaffee EM, Simeone DM. Pancreatic Cancer: Pathogenesis, Screening, Diagnosis, and Treatment. Gastroenterology. 2022;163:386–402.e1.


2. Klein AP. Pancreatic cancer epidemiology: understanding the role of lifestyle and inherited risk factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18:493–502.

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