潜在预测性生物标志物！中山大学发文：发现癌症治疗新方案

11月29日，中山大学研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了研究论文，题为“Toripalimab plus anlotinib in patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, single-arm phase 2 trial (TORAL)”，在研究人员开展的第2期试验中，40例对铂类化疗耐药的RM-NPC患者接受了托瑞替尼加安罗替尼的方案治疗。客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为85.0%。随访中位时间为17.4个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月，1年总生存率（OS）为73.3%。对血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）的分析表明，循环肿瘤突变负荷（TMB）在第1/2周期与响应和PFS相关，而由ctDNA指示的疾病进展比放射学进展早2.3个月。总之，托瑞替尼加安罗替尼在RM-NPC患者中耐受性良好，显示出有前景的疗效，ctDNA可能是潜在的预测性生物标志物。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9

背景信息

 01 

鼻咽癌（NPC）是头颈部肿瘤的一种特殊亚型，在东南亚和中国南方的发病率最高。大约20%的NPC患者会出现复发或转移，预后仍然不佳，总体生存期（OS）不足20个月。复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的标准一线治疗是吉西他滨联合顺铂，添加PD-1抑制剂后，疗效进一步提高。然而，对于一线铂类治疗后耐药或复发的患者，目前尚无标准治疗方案。

PD-1阻断是RM-NPC后续治疗的有效选择，总体缓解率（ORR）为20.5%至34.1%，安全性良好。靶向PD-1的 特瑞普利单抗于2021年在中国获批，随后又获得FDA和EMA的批准，用于治疗RM-NPC。考虑到其持久的疗效和轻微的毒性，PD-1抑制剂与其他治疗药物的联合可能是新的治疗策略。

几项临床试验表明，血管生成可能是鼻咽癌的一种潜在治疗靶点。安罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体和血小板衍生生长因子受体。本研究团队在第三线及后续治疗中报告了安罗替尼治疗RM-NPC的有前景的抗肿瘤效果（ORR，20.5%；DCR，71.8%）。最近，抗VEGFR TKIs或抗VEGF抗体与PD-1抑制剂的联合治疗在RM-NPC中显示出令人鼓舞的疗效，ORR分别为55%-65%和33%-34%，分别靶向有和没有先前PD-1抑制剂治疗的患者。然而，对于这一新策略，尚未建立能够提供预测临床结果和疾病进展风险动态信息的生物标志物。

研究数据

 02 

针对ctDNA的检测，在治疗开始/C0时采集外周血样本，在C1和C2结束时以及此后每两个周期采集一次，直至疾病进展。

基线时，最常突变的基因包括TP53（26.3%）、CYLD（18.4%）、NFKBIA（18.4%）和PIK3CA（10.5%）。TP53突变的患者PFS较差，而在其他高频突变基因中未观察到差异。血肿瘤突变负荷（bTMB）的中位数为4.1突变/Mb（IQR为1.0-9.6）。只有8例患者有肿瘤组织样本（6例在初始诊断时，2例在入组试验时）。分析显示，ctDNA中的肿瘤突变负荷高于组织样本（5.1 vs. 3.1突变/Mb）。在8例有可用肿瘤组织样本的患者中，检测到的35种基因突变中有40%也出现在ctDNA中。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析

基线时，≥4个复发部位的患者（vs. 0-2）、有肝转移的患者（vs. 无肝转移）、有骨转移的患者（vs. 无骨转移）以及EBV-DNA≥10,000拷贝/mL（vs. <10,000）的患者，其bTMB水平较高。仅存在远处转移的患者（vs. 既存在远处转移又存在局部复发）或仅存在肺转移的患者（vs. 无肺转移）之间未观察到显著差异。

当将患者分为C0阴性或阳性组时，观察到了类似的应答率（ORR：阴性，42.9% [3/7] vs. 阳性，36.7% [11/30]，p = 1.000）；然而，所有5例PD患者均来自阳性组。尤其是，C1阴性患者显示出较高的ORR趋势（阴性，57.1% [8/14] vs. 阳性，36.7% [6/21]，p = 0.159）。有5例PD患者在C1后有血样可用：其中2例bTMB增加（从6.2突变/Mb增加到10.3突变/Mb，从9.3突变/Mb增加到17.5突变/Mb），1例bTMB稳定（从16.5突变/Mb减少到14.4突变/Mb）。C1与基线相比，突变基因的比较显示，检测到的突变基因的重叠基因百分比分别为100.0%（13/13）、91.7%（11/12）和73.7%（14/19）。C2 ctDNA状态与研究方案的最佳响应有显著相关性（阴性，73.3% [11/15] vs. 阳性，18.8% [3/16]，p = 0.004）。在ctDNA阴性组中，有4例SD的最佳反应的患者中，3例在C0时为ctDNA阴性，剩余1例在C1时为ctDNA阴性。目标病灶的最佳缓解率在0%至25%之间。PFS（范围：9.7至27.0个月）比整个队列的中位PFS更长。相比之下，在ctDNA阳性组的13例SD患者中的中位PFS为5.0个月（范围：2.7至12.4个月）。

在生存分析中，根据bTMB，在7例C0 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.33；95% CI，0.12-0.96；p = 0.032），在5例C1 ctDNA为阴性的患者中观察到了更好的PFS（HR = 0.26；95% CI，0.11-0.61；p = 0.001）。同样，在排除首次基线肿瘤评估时出现PD的患者后，C2 ctDNA为阴性的患者也表现出更好的PFS（HR = 0.07；95% CI，0.02-0.26；p < 0.001）。

结论

 03

该试验证明，在铂类治疗失败的RM-NPC患者中，托瑞替尼联合安罗替尼方案具有令人满意的抗肿瘤疗效和可接受的安全性特征，而ctDNA在进一步验证后可能成为一种潜在的预测性生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00604-9

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