【Nature子刊】皮肤T细胞淋巴瘤的新曙光：新华医院卢莹团队为患者带来新选择！

2024年12月5日，上海交通大学医学院附属新华医院卢莹教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“CDK9 recruits HUWE1 to degrade RARα and offers therapeutic opportunities for cutaneous T-cell lymphoma”的研究论文。团队发现，细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）是CTCL生长的驱动因素。抑制、消耗或蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）介导的CDK9降解，可显著降低体外和小鼠模型中CTCL细胞的生长。CDK9-PROTAC（GT-02897）与全反式维甲酸（ATRA）联合用药，可在体外和异种移植模型中协同抑制肿瘤生长，为彻底根除CTCL提供了一种潜在的转化治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54354-3

CDK9与皮肤T细胞淋巴瘤

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皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一种非霍奇金淋巴瘤，早期主要发生在皮肤局部。随着病情的发展，局部皮肤的恶性T细胞可能向血液、淋巴结和内脏器官进行全身性扩散。虽然标准的皮肤导向疗法对早期病情较轻的患者有效，但晚期或难治性患者则需要全身治疗，包括化疗、维甲酸类似物、干扰素、HDAC抑制剂和抗体。然而，这些治疗方法并不是治愈性的，大多数患者都会复发。

最近的研究强调了CDK9功能的多样性，它参与了新复合物的形成和表观遗传学的改变。例如，CDK9的非典型细胞质位置被证实可通过形成类似mTOR的新型复合物来控制信使RNA（mRNA）的翻译，这表明CDK9在致癌过程中的作用更为深远。在这项研究中，团队发现CDK9是CTCL的易感基因，并设计出体内有效的PROTAC化合物来杀死CTCL。研究结果揭示了CDK9通过招募HUWE1（HECT、UBA和WWE Domain containing E3 ubiquitin protein ligase 1）E3连接酶在调节RARα蛋白降解中的作用。CDK9降解剂与激活RARα转录活性的ATRA联合用药可协同抑制肿瘤生长，为CTCL提供了潜在的治疗机会。

CDK9通过招募HUWE1，诱导RARα的蛋白酶体降解

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为了验证HUWE1是否是RARα的E3连接酶，团队敲除了Hut78和293T细胞中的HUWE1，观察到RARα蛋白显著增加。此外，与WT细胞相比，HUWE1基因敲除（KO）小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的RARα蛋白也明显升高。抗泛素抗体可检测到RARα的内源性泛素化，但HUWE1的缺失会显著降低RARα的内源性泛素化。相反，异位表达HUWE1会增加RARα的泛素化。这些结果表明，HUWE1作为E3连接酶降解了RARα。

CDK9招募HUWE1 E3连接酶，在K360处触发RARα泛素化。

PROTAC GT-02897与ATRA发挥协同作用

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由于RARα积累会使CTCL细胞对ATRA敏感，团队提出了一种结合GT-02897和低剂量ATRA治疗CTCL的协同疗法。在体外联合使用GT-02897和ATRA，对CTCL细胞有更明显的抑制作用。GT-02897与ATRA的协同作用得分为1.942。团队在异种移植小鼠模型中进一步验证了这一效果，并观察到GT-02897与ATRA联合用药，对体内CTCL肿瘤有更显著的抑制作用，显示了有望转化的协同治疗潜力。团队进一步证实了ATRA治疗后体内CD25表达的上调。这些数据验证了CDK9对RARα的调节作用，并提出了GT-02897与ATRA联合用药的合理性。

GT-02897可诱导RARα积累，从而使CTCL对ATRA敏感，并在治疗CTCL时与ATRA发挥协同作用。

总结

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1. CDK9的作用：研究发现CDK9是CTCL细胞的强力驱动因子，能促进细胞生长，并且CDK9对RARα有激酶依赖性调控作用。

2. CDK9-RARα调控关系：研究结果揭示了CDK9-RARα的调控关系，解决了ATRA（全反式维甲酸）在CTCL中的作用机制这一长期存在的问题。

3. CDK9在癌症中的普遍性：CDK9在多种癌症中过度表达，并调节涉及细胞存活和耐药性的基因转录，导致细胞生长失控和癌症进展。

4. CDK9的核外作用：CDK9在核外的多种Pol II独立作用，在癌症进展中也发挥作用。

5. CDK9-HUWE1-RARα轴：CDK9通过招募HUWE1 E3连接酶，以激酶无关的方式控制RARα蛋白降解，提示单纯抑制CDK9激酶活性可能不足以取得疗效。

6. PROTAC策略：PROTAC是一种降解靶蛋白的策略，通过设计基于SNS-032的PROTACs，获得了一种强效降解剂GT-02897，具有高效的靶向降解和细胞杀伤作用。

7. ATRA与CTCL治疗：虽然ATRA用于CTCL治疗已有几十年，但其与RARα复合物的作用模式不为人所知。研究发现CDK9耗竭导致的RARα水平升高，为ATRA治疗CTCL提供了更有效的机会。

8. 联合治疗策略：这项研究提出了CDK9-PROTAC与ATRA联合治疗CTCL的协同疗法，为临床根治CTCL提供了一种极具转化前景的选择。

参考资料：

1.Whittaker, S., Hoppe, R. & Prince, H. M. How I treat mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 127, 3142–3153 (2016).

2.Horwitz, S. M. et al. Activity of the PI3K-delta, gamma inhibitor duvelisib in a phase 1 trial and preclinical models of T-cell lymphoma. Blood 131, 888–898 (2018).