【Nature子刊】卵巢癌药物敏感性提升：中南大学彭淑平团队发现关键分子机制

2024年12月18日，中南大学基础医学院肿瘤研究所彭淑平教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“LOC730101 improves ovarian cancer drug sensitivity by inhibiting autophagy-mediated DNA damage repair via BECN1”的研究论文。研究结果表明，LOC730101在调控自噬复合物的形成中发挥了重要作用，抑制自噬可显著增强OC的药物敏感性。LOC730101可作为预后标志物，用于预测OC对铂类和PARP抑制剂的敏感性。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-07278-1

长非编码RNA与卵巢癌

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长非编码RNA（LncRNA）是指长度超过200nt的转录本家族，它们不编码蛋白质或编码潜力低。LncRNAs可通过调控基因转录、剪接和其他表观遗传过程，影响新陈代谢、细胞凋亡、自噬和免疫微环境，从而调节靶细胞对药物的反应。LncRNA H19、UCA1、MALAT1等可通过参与药物外流功能影响药物敏感。NEAT1、OR3A4、HOTTIP等可通过调控细胞周期来调节药物敏感性。然而，lncRNA在调控OC化疗耐药性中的功能和内在机制尚不清楚。因此，确定在化疗敏感性中具有调控作用的lncRNAs并研究其潜在机制，可能会为OC治疗提供新的治疗靶点。

在这项研究中，团队发现lncRNA LOC730101在减弱OC的化疗耐药性中起着至关重要的作用。LOC730101在铂类化疗耐药卵巢癌中明显下调，而LOC730101的过表达会大大增加铂类化疗和PARP抑制剂诱导的细胞凋亡。研究结果表明，LOC730101在调节自噬和DNA损伤修复中发挥着重要作用，抑制自噬可显著提高卵巢癌的药物敏感性。

LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性

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Vector组和OE-LOC730101组皮下肿瘤分别经顺铂或尼拉帕利治疗后，p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和γ-H2AX的表达均有所增加，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p-BECN1、RNF168、H2AK119ub和H2AX的表达增加较少；然而，顺铂或尼拉帕利治疗的OVCAR3 Vector组和OVCAR3 OE-LOC730101组皮下肿瘤中p62的表达分别下降，但与OVCAR3 Vector组相比，OVCAR3 OE-LOC730101组p62的表达下降较少。

LOC730101通过抑制体内自噬，促进卵巢癌的药物敏感性

临床样本验证LOC730101通过抑制自噬，促进卵巢癌药物敏感性

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与铂金耐药OC组织相比，p62在铂金敏感OC组织中高表达。此外，p62的高表达与卵巢癌患者的无进展生存期呈正相关，表明p62高表达的卵巢癌患者预后较好，进一步表明LOC730101通过抑制自噬促进卵巢癌药物敏感性。

LOC730101通过抑制自噬和调节组蛋白H2A泛素化，来抑制DNA损伤修复。

总结

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1. LOC730101的作用与机制：研究发现LOC730101能够与卵巢癌细胞中的自噬关键蛋白BECN1特异性结合，通过降低BECN1的磷酸化，抑制BECN1-Bcl2复合物解离，减少自噬体BECN1-VPS34的形成。

2. 自噬与DNA损伤修复：LOC730101的高表达导致自噬底物p62积累增加，阻止RNF168释放到细胞核，抑制组蛋白H2A泛素化，影响DNA损伤因子BRCA1、RAD51和RAP80的核内招募，从而抑制DNA损伤修复。

3. LncRNA的作用机制：LncRNA在癌症中通过多种机制发挥作用，包括染色质重塑、相互作用、ceRNA和天然反义转录本等，参与基因的表观遗传状态控制、转录调控、可变剪接过程以及转录后调控。

4. LOC730101的分布与作用：LOC730101分布在核质中，通过RNA pull-down实验和质谱鉴定，发现BECN1是LOC730101的下游靶标，LOC730101通过翻译后修饰（PTM）的方式调控BECN1。

5. BECN1的PTM与自噬：BECN1的PTM对自噬的控制和调节至关重要，LOC730101通过抑制BECN1的磷酸化来调节自噬。

6. 卵巢癌耐药性与自噬：卵巢癌耐药性的产生与自噬的激活有关，自噬在顺铂治疗卵巢癌的过程中发挥保护作用。

7. 自噬抑制剂的临床应用：氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）作为自噬抑制剂，可能与化疗联用或与靶向药物联用，成为治疗耐药卵巢癌患者的有效策略。

8. LOC730101作为预后标志物：LOC730101在卵巢癌的铂敏感组织中高表达，与预后正相关，可作为一种预后标志物来预测卵巢癌对铂类和PARP抑制剂的敏感性。

参考资料：

1.Lheureux S, Braunstein M, Oza AM. Epithelial ovarian cancer: evolution of management in the era of precision medicine. CA Cancer J Clin. 2019;69:280–304.

2.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality Worldwide for 36 cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.