协和医院冷金花团队：单细胞和空间转录组学助力子宫内膜异位症研究

2025年1月8日，北京协和医院妇产科冷金花教授团队在期刊《Cell Genomics》上发表了题为“Single-cell and spatial transcriptomic profiling revealed niche interactions sustaining growth of endometriotic lesions”的研究论文。团队发现异位的子宫内膜基质（EnS）细胞保留了异位细胞的周期性基因表达模式，同时表现出独特的基因表达，这有助于子宫内膜异位症的发病机制。团队还发现了两种不同的卵巢基质细胞（OSCs），它们分别位于病变的不同区域，显示出与纤维化和炎症相关的不同基因表达谱。团队还在子宫内膜基质细胞中发现了WNT5A的上调和非经典WNT信号的异常激活，这可能有助于病变的形成，为治疗干预提供了新的靶点。

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(24)00366-5

单细胞RNA测序与子宫内膜异位症

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最近，单细胞转录组测序被用于分析子宫内膜异位症部位内和部位间的细胞异质性，以及整个月经周期中子宫内膜的动态重塑。然而，异位子宫内膜细胞在月经周期中对激素的反应，仍是一个重要的知识空白。目前还不清楚这些异位细胞与周围生态位细胞之间发生了哪些相互作用，从而使异位病灶得以持续生长。

在这项研究中，团队对13个异位子宫内膜和8个卵巢子宫内膜瘤进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），分析结果表明，异位壁龛中的基质细胞在病变形成时是特化的，形成了不同的促纤维化区和促炎症区，这在空间转录组分析中可以观察到。异位子宫内膜细胞和卵巢基质细胞之间，存在非经典WNT信号介导的强烈相互作用。这种信号通路可能是驱动子宫内膜细胞异位生长的关键，并为更有效的子宫内膜异位症治疗提供了潜在靶点。

图形摘要

子宫内膜瘤中异位的EnS细胞，通过WNT5A-FZD1信号与OSCb相互作用

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在异位EnS细胞中，40.7%的细胞在增殖期、25.4%的细胞在分泌期检测到WNT5A的表达，但表达水平较低。然而，在子宫内膜异位症患者的异位EnS细胞中，WNT5A在增殖期和分泌期均明显过表达。在月经流出物中脱落的子宫内膜细胞的scRNA-seq数据集中，团队发现子宫内膜异位症患者或报告有子宫内膜异位症症状的患者的月经基质细胞中WNT5A表达明显升高。这些发现有力地表明，WNT5A阳性细胞在异位病灶中聚集，并通过WNT5A-FZD1信号诱导改变，从而促进子宫内膜异位症患者的异位种植。

子宫内膜瘤中异位的EnS细胞。通过WNT5A-FZD1信号与OSCb相互作用

总结

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1. 异位EnS细胞在不同月经期发生周期性基因表达变化，其基因表达减弱导致对激素反应异常，蜕膜化基因标志物如DKK1和IL15升高但未达到正常水平，显示孕酮抗性；同时，促炎细胞因子如CXCL8和CXCL2上调，可能造成局部慢性炎症环境，破坏正常孕酮信号传导，维持异位EnS细胞的激素抗性。

2. 空间转录组学揭示了异位病变的独特空间组织，存在两种不同的异位胚层细胞亚群，OSCb细胞围绕异位EnS细胞，表达与伤口愈合、成纤维细胞迁移和结缔组织发育相关的基因，可能导致纤维化；炎症细胞尤其是T细胞在EnS区域大量聚集，巨噬细胞偏向M2表型，促进组织修复、血管生成和免疫耐受，使异位组织逃避免疫清除，支持病变生长和存活。

3. 研究发现异位EnS细胞和OSCs之间存在重要信号传导，异位子宫内膜中的WNT5A配体上调，非经典WNT通路被异常激活，可能参与调节血管生成、肿瘤转移和炎症，促进异位病灶的形成，表达WNT5A的细胞在月经期间回流时更有可能成功附着并异位生长。

4. WNT5A在子宫内膜异位症患者体内上调及其在移植的人类子宫内膜交界处的富集，强调了其作为治疗靶点的潜力，但需考虑潜在的脱靶效应；目前手术干预仍是治疗子宫内膜异位症的重要方法，但术后复发风险高，根据分子研究开发有针对性的非激素治疗方法，如调节WNT5A信号转导的靶向疗法，有望对手术方法起到补充作用，改善患者的长期治疗效果。

参考资料：

1.Wang, Y. ∙ Nicholes, K. ∙ Shih, I.M.

The Origin and Pathogenesis of Endometriosis

Annu. Rev. Pathol. 2020; 15:71-95

2.Saunders, P.T.K. ∙ Horne, A.W.

Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects

Cell. 2021; 184:2807-2824