南方医科大学/中山大学联合发文：可预测乳腺癌免疫治疗疗效的潜在生物标志物

1月8日，南方医科大学/中山大学研究人员合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Intra-tumoral sphingobacterium multivorum promotes triple-negative breast cancer progression by suppressing tumor immunosurveillance”，本研究中，研究人员发现鞘氨醇单胞菌在癌组织中丰度很高。鞘氨醇单胞菌属的多形鞘氨醇单胞菌（S. multivorum）在 4T1 肿瘤荷瘤小鼠体内定植促进了肿瘤的进展。此外，S. multivorum 还降低了αPD-1 单克隆抗体的治疗效果。从机制上讲，S. multivorum 促进了肿瘤细胞分泌趋化因子 CCL20 和 CXCL8。分泌到肿瘤微环境（TME）中的 CCL20 促进了 Treg 细胞的募集，并减少了 CD8+ T 细胞的浸润，从而促进了肿瘤的免疫逃逸。本研究揭示了多形鞘氨醇单胞菌通过抑制肿瘤微环境中的免疫监视，从而促进乳腺癌的发展。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02202-9#Sec21

研究背景

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乳腺癌（BC）是全球最常见的癌症。乳腺癌发病率的上升，尤其是在年轻人群体中，已成为对女性健康的重大威胁。随着微生物检测技术的进步以及对肿瘤内微生物认识的加深，肿瘤内驻留细菌被认为是肿瘤微环境（TME）中的重要调节因子。这些微生物通常影响生理过程。这种平衡的破坏与一系列疾病有关，影响肿瘤进展、药物耐受性和治疗反应，这引起了各科研领域的广泛关注。多项研究表明，肿瘤内微生物或其代谢产物可通过改变肿瘤微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的比例和功能，促进癌症进展和转移。然而，肿瘤中其他潜在微生物的影响及其机制在很大程度上仍不清楚。

调节性 T（Treg）细胞是具有生理免疫抑制作用的 T 细胞亚群，在维持免疫耐受方面发挥着关键作用。Treg 细胞可分为天然调节性 T（nTreg）细胞和诱导性调节性 T（iTreg）细胞。这两种类型的 Treg 细胞均表达转录因子 FoxP3。nTreg 细胞在胸腺中自然产生，主要负责维持正常的免疫耐受和控制炎症反应。另一方面，iTreg 细胞源自外周的初始 T 细胞。它们由肿瘤微环境（TME）中的信号诱导产生，包括肿瘤来源的抗原、细胞因子和其他可溶性分子。TME 中的 iTreg 细胞可通过多种机制抑制 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的抗肿瘤效应，从而促进肿瘤进展。

组织驻留的 S. Multivorum 在体内加速肿瘤生长

 02 

鉴于S. Multivorum是乳腺癌患者肿瘤组织中数量最多的细菌之一，研究人员假设S. Multivorum可能促进乳腺癌的发展。利用 4T1 肿瘤荷瘤小鼠模型，研究人员研究了组织内定植的S. Multivorum对体内肿瘤生长的影响。与对照组相比，每周两次接受 2×107 菌落形成单位（CFU）S. Multivorum瘤内注射的 4T1 肿瘤荷瘤小鼠，其肿瘤体积和肿瘤重量显著增大。为了确认S. Multivorum在肿瘤微环境（TME）内的定植情况，研究人员通过荧光原位杂交法在小鼠肿瘤的石蜡切片上检测S. Multivorum。数据表明，S. Multivorum在肿瘤内的定植加速了乳腺肿瘤的发生。

组织驻留的S. Multivorum加速体内肿瘤生长

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是肿瘤微环境（TME）的重要组成部分。肿瘤进展过程中 TIL 的变化可作为肿瘤侵袭性和对抗癌治疗反应的衡量指标。研究人员采用免疫组化染色法检测肿瘤组织石蜡切片中调节性 T 细胞（Treg 细胞）的特异性标志物 FoxP3。在S. Multivorum定植的小鼠肿瘤中，FoxP3+细胞显著增加，而 CD8+T 细胞减少。多色流式细胞术分析的数据进一步证实了这些发现。与对照组相比，S. Multivorum定植的 4T1 肿瘤小鼠中 CD25+FoxP3+Treg 细胞增加，而 CD8+T 细胞浸润减少。此外，研究人员对 4T1 肿瘤小鼠直接向肿瘤内注射S. Multivorum或生理盐水，并每周一次使用 CD8 中和抗体进行体内 CD8+T 细胞耗竭。研究人员发现 CD8+T 细胞的耗竭增加了S. Multivorum对肿瘤的促进作用。总之，这些数据表明，肿瘤内的S. Multivorum可能通过调节 Treg 细胞和 CD8+T 细胞促进 4T1 肿瘤小鼠的肿瘤生长。

总之，研究人员揭示了肿瘤内S. Multivorum促进肿瘤发生，并通过降低肿瘤微环境（TME）中 CD8+ T 细胞/调节性 T 细胞（Treg 细胞）的比例而降低αPD-1 单克隆抗体的治疗效果。从机制上讲，S. Multivorum促进肿瘤细胞分泌趋化因子 CCL20。分泌的 CCL20 吸引 Treg 细胞并减少 CD8+ T 细胞向肿瘤的浸润。这些发现加深了研究人员对肿瘤内驻留微生物对 TME 影响的认识，它们与宿主免疫系统相互作用以调节癌症进展。

结论

 03 

本研究结果对接受免疫治疗的乳腺癌患者的临床管理具有重要意义。S. Multivorum的丰度和丙酰肉碱的浓度与免疫治疗的效果密切相关。因此，S. Multivorum和丙酰肉碱可能作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02202-9#Sec21

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