《Nature子刊》CD26肌腱干/祖细胞群为肌腱修复带来新希望

2025年1月16日，中山大学附属第一医院脊柱外科刘辉教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A CD26 tendon stem progenitor cell population contributes to tendon repair and heterotopic ossification+”的研究论文。研究结果表明，CD26肌腱干/祖细胞迁移到肌腱中层，并在肌腱愈合过程中分化成腱细胞。此外，CD26肌腱干/祖细胞有助于异位骨化，而Tenascin-C-Hippo信号转导参与了这一过程。靶向Tenascin-C能明显抑制CD26肌腱干/祖细胞的软骨生成和随后的异位骨化。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56112-5

关于肌腱异位骨化

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异位骨化（HO）是受伤后发生的一种病理过程，在肌肉和肌腱等非骨骼组织中形成骨骼，引起疼痛并限制活动范围。与瘢痕、粘连和修复失败相比，肌腱HO是肌腱损伤后最严重的并发症之一，可导致剧烈疼痛、畸形和关节挛缩。肌腱HO常见于肌腱损伤的高危人群，如运动员和肌腱反复过度使用或严重肌腱损伤的工人。此外，据报道，在肌腱损伤后进行手术修复的病例中，有14-62%的病例会形成HO。

在这项研究中，团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术鉴定了肌腱组织中的CD26（二肽基肽酶-4，Dpp4）肌腱干细胞/祖细胞（CD26 TSPCs）。这些肌腱干/祖细胞具有很高的增殖潜力，显示出多能分化能力，并能分化成腱细胞。团队证实CD26 TSPCs对肌腱愈合和HO均有贡献。此外，Tenascin-C（TNC）-Hippo信号在CD26+TSPCs的软骨分化和HO的形成中起着关键作用。

TNC-Hippo信号转导参与创伤诱导的HO形成

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IHC染色显示，TNC和p-Yap在损伤肌腱处上调。此外，在肌腱愈合过程中，30dpi时约90.00%的p-YAP细胞和60dpi时约86.54%的p-YAP细胞为CD26细胞。在体外，TNC促进了CD26 TSPCs的软骨分化。TNC还能增加Yap的磷酸化并阻止其核转位。XMU-MP-1处理抑制了Sox9的表达和CD26 TSPCs的软骨分化。

与IgG对照组相比，抗TNC组的胶原纤维直径和力学性能没有受到明显影响，这表明靶向TNC不会明显影响肌腱愈合过程。XMU-MP-1组的胶原纤维直径和力学性能比对照组有所改善，表明靶向Hippo信号通路可明显改善肌腱愈合过程。

 TNC-Hippo信号传导参与了创伤诱导的HO形成。

总结

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1. 本研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定出CD26 TSPCs群体，这些TSPCs高度表达间充质标志物，但几乎不表达腱细胞标志物等，主要位于肌腱周围，具有自我更新和三系分化能力，在人体肌腱周围样本中也发现了CD26+TSPCs。

2. 在肌腱损伤模型中，CD26 TSPCs可增殖迁移到肌腱中层并分化成Scx TSPCs/腱细胞，表明其是比Scx TSPCs/腱细胞更原始的TSPCs，且参与肌腱愈合。消耗CD26细胞后，观察到胶原纤维错位对齐、变细等现象，进一步证实其对肌腱愈合的重要性。

3. 通过scRNA-seq还发现了Apoe祖细胞和Sema5a祖细胞，Sema5a+祖细胞具有自我更新特性，只能分化为软骨细胞和成骨细胞。确定了从CD26 TSPCs到Apoe祖细胞/Sema5a祖细胞的层次结构，表明CD26 TSPCs是原始细胞。

4. 异位骨化（HO）是肌腱损伤的严重并发症，本研究发现CD26 TSPCs能在HO形成过程中生成异位软骨和骨，对HO的形成有贡献，消耗CD26 TSPCs可明显抑制HO的形成，其在HO的发生和发展中起关键作用。

5. 研究还发现微环境在决定细胞命运方面至关重要，TNC在损伤部位表达增加，敲除TNC可减少HO的形成，体外研究证实TNC诱导的软骨形成依赖于Hippo信号转导，抑制该信号转导可抑制CD26 TSPCs的软骨形成，靶向TNC-Hippo信号为HO的形成提供了潜在的治疗策略。

参考资料：

1.Nourissat, G., Berenbaum, F. & Duprez, D. Tendon injury: from biology to tendon repair. Nat. Rev. Rheumatol. 11, 223–233 (2015).

2.Millar N. L. et al. Tendinopathy. Nat. Rev. Dis. Primers. 7, 1–21 (2021).