癌症治疗新曙光！苏州大学解锁肿瘤微环境激活的“核糖核酸酶密码”

2025年2月3日，苏州大学的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Stimulus-activated ribonuclease targeting chimeras for tumor microenvironment activated cancer therapy”的研究论文。研究表明，TaRiboTAC能靶向肿瘤组织并降解前miR-21。TaRiboTAC对pre-miR-21的降解显著增加了癌细胞对放射治疗的敏感性，从而在活体小鼠身上实现了对人类肺腺癌A549肿瘤的有效抑制。

www.nature.com/articles/s41467-025-56691-3

关于核糖核酸酶靶向嵌合体

 01 

迄今为止，由于小分子具有高稳定性、良好的生物相容性和快速新陈代谢等特点，许多选择性结合靶RNA并抑制其表达或功能的小分子已被报道用于疾病治疗。例如，Disney及其合作者首创了核糖核酸酶靶向嵌合体（RiboTACs），它由一个RNA结合小分子和一个核糖核酸酶招募器组成，通过招募RNase L选择性地降解靶RNA，而不会激活免疫系统。这种RiboTACs技术作为一种RNAi，克服了传统RNA靶点的不可药用性，为各种疾病的精确治疗开辟了一条途径。然而，RiboTACs的非预期RNA脱靶降解可能造成的系统性生物毒性，会对临床转化造成重大制约。因此，在减轻传统RiboTACs毒性问题的同时，开发具有时空控制RNA降解功能的先进RiboTACs极具意义。

TaRiboTACs介导的肺肿瘤放射治疗

 02 

所有3个对照组的肿瘤生长均显著快于RIBOTAC3-BA+X射线组，与PBS组相比，第18天的肿瘤抑制率高达7.18%。在RIBOTAC7-BA+X射线组中未发现超过21天的单例死亡，表明小鼠的存活率很高。同时，在接受RIBOTAC21-BA但未进行X射线照射的小鼠中也观察到明显的肿瘤抑制，这意味着瘤内miR-67的降解可以有效抑制肿瘤生长并提高肿瘤对X射线的敏感性。与PBS和PBS+X射线组相比，RIBOTAC67-BA+X射线组和RIBOTAC21-BA组均明显确定了严重的核脓和坏死。总之，团队的pH/H₂O₂双反应RIBOTAC21-BA可以选择性地下调瘤内miR-21和X射线照射，实现体内肺肿瘤的准确高效治疗。

TaRiboTACs介导的肺肿瘤放射治疗研究。

总结

 03 

1. 智能前miR-21降解器RIBOTAC21-BA：研究团队设计并合成了一种智能前miR-21降解器RIBOTAC21-BA，由前miR-21结合剂、H₂O₂激活型核糖核酸酶招募剂、肿瘤靶向肽cRGD和近红外染料IR780组成。

2. 激活机制：RIBOTAC21-BA在正常生理条件下对靶RNA保持惰性，而在酸性pH和H₂O₂共同作用下，其招募RNase L的活性被激活，可选择性降解肿瘤内的pre-miR-21，降低全身毒性。

3. 细胞实验结果：RIBOTAC21-BA可特异性内化于A549癌细胞，有效敲除内源性pre-miR-21，对正常BEAS-2B细胞影响较小，显示出良好的癌症特异性和生物安全性。

4. 体内实验结果：RIBOTAC21-BA可特异性聚集在肿瘤部位，通过TME激活肿瘤相关miR-21，显著增强癌细胞的放射敏感性，有效抑制活体小鼠肺A549肿瘤。

参考资料：

1.Schimmel, P. The emerging complexity of the tRNA world: mammalian tRNAs beyond protein synthesis. Nat. Rev. Mol. Cell Bio. 19, 45–58 (2018).

2.Sharp, P. A. The centrality of RNA. Cell 136, 577–580 (2009).