滤泡性淋巴瘤耐药不再难治！瑞金医院双靶向疗法显神威

2025年1月20日，上海交通大学医学院附属瑞金医院Zhao Wei-Li教授团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy volume》上发表了题为“Dual targeting PD-L1 and 4-1BB to overcome dendritic cell-mediated lenalidomide resistance in follicular lymphoma”的研究论文。团队发现，患者较差的无进展生存期与血清β2m升高和淋巴结>6厘米明显相关，这与淋巴瘤细胞自噬能力下降和肿瘤微环境中树突状细胞浸润有关。PU.1通过PD-1/PD-L1-和4-1BB/4-1BBL介导的微环境调节作用，对FL的免疫调节作用至关重要。在FL治疗的无化疗时代，PD-L1和4-1BB双靶向可能是一种替代性免疫治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-02105-7

关于滤泡性淋巴瘤

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滤泡性淋巴瘤（FL）是全球最常见的非霍奇金淋巴瘤，占成人淋巴瘤的15-25%，每年发病率为3-5/100,000。虽然FL曾被认为是不治之症，但在过去的几十年里，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的使用和含蒽环类化疗的开发大大改善了FL患者的预后。目前，FL患者的中位生存期接近20年，但随着耐药性的增加，大多数患者的病情会反复复发。利妥昔单抗加免疫化疗（R-chemo）有相当大的副作用，尤其是血液学毒性和非血液学免疫抑制、胃肠道和心脏事件。作为一线免疫化疗的替代方案，RELEVANCE试验的主要随访数据表明，无化疗的利妥昔单抗加来那度胺（R2）用于治疗新诊断的FL，具有相似的临床疗效。

在这项研究中，团队在中国开展了首个临床试验，评估利妥昔单抗联合来那度胺治疗新诊断的FL。研究发现，DC是导致R2治疗的FL患者疾病进展的关键微环境因素。此外，团队还利用体外和体内模型探讨了DC在FL肿瘤微环境中的生物学作用和治疗意义，为无化疗时代的FL治疗提供了双重靶向PD-L1和4-1BB的临床依据。

PD-L1和4-1BB抗体联合治疗，对PU.1改变的小鼠异种移植模型具有体内抗淋巴瘤活性

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SpCas9-PU.1肿瘤的大小明显大于SpCas9-scramble肿瘤。与来那度胺组相比，PD-L1和4-1BB抗体联合治疗对SpCas9-PU.1组具有抗淋巴瘤活性。使用小动物PET/CT对肿瘤进行成像。与体外研究一致，无论来那度胺治疗与否，SpCas9-PU.1组cDC1的成熟度和内细胞活性均显著降低，而PD-L1和4-1BB抗体联合治疗后，cDC1的成熟度和内细胞活性均升高。与SpCas9-scramble组相比，无论来那度胺治疗与否，SpCas9-PU.1组淋巴瘤细胞的自噬作用都会降低，而PD-L1和4-1BB抗体联合治疗则会增强。因此，PU.1改变的B淋巴瘤细胞会产生来那度胺耐药性，而PD-L1和4-1BB抗体联合治疗可以通过调节PD-1/PD-L1和4-1BB/4-1BBL介导的淋巴瘤细胞与DC的相互作用来克服这种耐药性。

PD-L1和4-1BB抗体联合治疗，对PU.1改变的小鼠异种移植模型具有体内抗淋巴瘤活性。

总结

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1. R2方案（利妥昔单抗+来那度胺）的有效性和安全性：R2方案是一种有效的无化疗免疫治疗方案，适用于滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗，具有持久的安全性；在单臂试验中，46名可评估患者中有45人应答，CR（完全缓解）率为87%，主要不良反应为中性粒细胞减少症；在多中心II期试验中，CR率为72%，总反应率为95%，毒性反应可耐受。

2. 肿瘤微环境（TME）与R2治疗的关联：TME成分与R2治疗的FL患者的生存率相关；高比例的CD4+T细胞与CD8+T细胞、PD-1阳性肿瘤浸润T细胞数量增加与较短的PFS（无进展生存期）相关；高水平的GATA3+T辅助细胞与良好的预后相关。

3. 临床危险因素对来那度胺免疫疗法的影响：血清β2m（β2微球蛋白）升高和淋巴结>6cm等临床危险因素与来那度胺免疫疗法的不良反应相关。

4. 肿瘤微环境中的树突状细胞（DC）与耐药性：DC的改变对FL的来那度胺耐药性有预后影响；转录因子PU.1通过调节淋巴瘤细胞与TME的相互作用，可能诱发淋巴瘤进展；PU.1与淋巴瘤细胞上PD-L1和4-1BBL的表达显著相关，PU.1下调PD-L1并上调4-1BBL，启动DC浸润，并通过免疫检查点相互作用诱导抗肿瘤免疫。

5. 免疫检查点与治疗策略：DC通过抗原呈递和细胞-细胞相互作用为多种肿瘤提供免疫调节信号；单核细胞衍生的DC与利妥昔单抗联合治疗复发/难治FL患者显示出50%的总反应率；PD-1抗体pembrolizumab联合利妥昔单抗在复发/难治FL患者中显示出良好的疗效，CR率为50%，总反应率为67%，中位PFS为12.6个月；4-1BB激动剂抗体联合利妥昔单抗的总体反应率为19.1%。

6. 双特异性抗体的作用机制和潜力：双特异性PD-L1/4-1BB抗体（如ATG-101和GEN1046）显示出显著的抗肿瘤活性，通过提高细胞因子水平（如IFNγ和CXCL10）和促进DC亚群比例，增强DC与T细胞的相互作用；这些抗体通过PD-L1交联依赖性方式激活4-1BB+免疫细胞，产生肿瘤微环境的正反馈环路。

7. 来那度胺的免疫调节作用：来那度胺可促进单核细胞分化为未成熟的DC，并激活成熟DC，增强其抗原呈递能力；来那度胺耐药性可能与自噬功能下降有关，PD-1/PD-L1阻断和4-1BB/4-1BBL刺激可作为新型自噬调节剂。