抑制肿瘤进展和转移！中山大学陈永明团队：有前景的胃癌预后生物标志物和治疗靶点

1月15日，中山大学陈永明研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“ALKBH5 suppresses gastric cancer tumorigenesis and metastasis by inhibiting the translation of uncapped WRAP53 RNA isoforms in an m6A-dependent manner”的研究论文，本研究发现，m6A 去甲基化酶 ALKBH5 在胃癌组织中显著下调，这与患者的不良预后相关。功能研究表明，抑制 ALKBH5 表达可增强胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。WRAP53 水平降低会破坏 USP6 和 RALBP1 蛋白之间的相互作用，促进 RALBP1 的降解，从而抑制 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，最终减缓胃癌的进展。这些发现突显了 ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化在抑制胃癌进展中的关键作用，以及 ALKBH5 作为胃癌干预的有前景的生物标志物和治疗靶点的潜在作用。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02223-4#Sec10

背景信息

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胃癌（GC）在全球范围内发病率和死亡率均位居第五，2022 年报告新增病例超过 96.8 万例，死亡病例近 66 万例。由于早期症状不明显，患者往往在晚期才被确诊，尽管治疗策略有所进步，但晚期胃癌患者的预后仍然不佳。因此，迫切需要阐明胃癌生长和转移的机制，并发现早期诊断的生物标志物，以促进靶向胃癌的特异性治疗策略的发展。

表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和 RNA 修饰，是可遗传的改变，它们在不改变 DNA 序列的情况下改变基因功能和表型，在细胞功能、胚胎发育和基因组印记中发挥着关键作用。越来越多的证据表明，表观遗传失调显著促进了癌症的发生和发展。最常见的转录后 RNA 甲基化 N6-甲基腺苷（m6A）主要存在于 RRACH（R = A/G，H = A/C/U）序列中。这种修饰由甲基转移酶复合物（或“写入器”）如甲基转移酶样 3/14（METTL3/14）、WTAP和类似病毒的 m6A 甲基转移酶相关蛋白（VIRMA）催化。m6A 去甲基化酶（或“擦除器”），包括 ALKBH5和脂肪量和肥胖相关（FTO），选择性地去除这种甲基化，使 m6A 修饰具有动态性和可逆性。此外，m6A 的“读取器”，即诸如含 YTH 结构域（YTHDC）蛋白、胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白（IGF2BP）家族以及真核起始因子 3（eIF3）等 RNA 结合蛋白，能够识别并选择性地与 m6A 位点结合。通常，m6A 修饰可微调 RNA 结构，并在调节转录本稳定性、可变剪接、亚细胞定位和翻译方面发挥关键作用。

ALKBH5 在体外和体内均能抑制胃癌细胞的增殖和转移

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为了探究 ALKBH5 在胃癌（GC）中的功能，研究人员首先进行了 RNA 测序。然后，研究人员对鉴定出的差异表达基因进行了 GO 和 KEGG 分析。结果表明，ALKBH5 表达降低导致 669 个基因上调，666 个基因下调。生物信息学分析显示，ALKBH5 表达与肿瘤发生、增殖和转移相关通路显著相关。此外，研究人员利用 GSE236522 数据进行基因集富集分析（GSEA）表明，ALKBH5 表达降低与胃癌肿瘤发生相关。为了进一步验证这些发现，研究人员在低 ALKBH5 表达的 HGC27 和 MKN45 细胞中过表达 ALKBH5，并进行了 CCK-8 和集落形成实验。研究人员发现，ALKBH5 过表达的胃癌细胞增殖能力显著降低。迁移和侵袭实验表明，ALKBH5 过表达组细胞的迁移和侵袭能力较对照组显著降低。此外，研究人员还研究了 ALKBH5 表达下调是否能促进胃癌细胞的进展。正如预期的那样，研究表明，在 AGS 细胞中敲低 ALKBH5 会导致细胞增殖、迁移和侵袭能力增强。研究人员还通过体外功能实验评估了 ALKBH5 表达变化对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。综上所述，这些发现表明 ALKBH5 在体外抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

ALKBH5 在体外抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭

ALKBH5 通过抑制 RALBP1 表达来抑制胃癌进展

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为了确定ALKBH5是否通过抑制RALBP1发挥其在胃癌中的肿瘤抑制功能，研究人员进行了体外功能拯救实验。迁移和侵袭实验显示，RALBP1过表达抵消了ALKBH5对胃癌细胞增殖的抑制作用。CCK-8和克隆形成实验也得到了类似的结果。PI3K/Akt/mTOR通路在包括胃癌在内的人类癌症中普遍被激活。研究人员观察到，在RALBP1过表达时，p-PI3K、p-Akt和p-mTOR增加。相反，过表达ALKBH5可降低p-PI3K、p-Akt和p-mTOR的表达，而恢复RALBP1的表达可消除上述作用。同时，过表达ALKBH5可显著降低裸鼠皮下移植瘤中RALBP1的表达。这些结果表明，ALKBH5通过下调WRAP53抑制胃癌的增殖和转移，进而降低USP6对RALBP1的去泛素化活性，导致RALBP1表达降低，进而抑制PI3K/Akt/mTOR通路。

结论

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本研究强调了ALKBH5介导的m6A去甲基化在胃癌进展和转移中的重要作用，并将ALKBH5确定为胃癌的预后生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02223-4#Sec10

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