乳腺癌耐药背后的“推手”——TMEM45A激活AKT/mTOR通路

2025年2月5日，中山大学附属第三医院的研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“TMEM45A enhances palbociclib resistance and cellular glycolysis by activating AKT/mTOR signaling pathway in HR+ breast cancer”的研究论文。研究结果表明，TMEM45A/AKT/mTOR轴通过促进BRCA细胞中的糖酵解和上皮-间质转化（EMT），成为乳腺癌帕博西尼耐药性的关键介导因子，凸显了其作为治疗靶点的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02336-9

关于乳腺癌的耐药性

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乳腺癌（BRCA）是女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）BRCA是最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%。CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），包括palbociclib、ribociclib和abemaciclib，可以改善晚期HR+BRCA患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），延长化疗时间，提高生活质量。然而，尽管晚期疾病的治疗有了明显改善，但仍有相当一部分患者最终会对CDK4/6i产生耐药性。

CDK4/6i治疗的抗药性与基因调控异常密切相关，这些分子可作为治疗靶点。递送小干扰RNA（siRNA）或非编码RNA，可能是靶向治疗耐药性的一种有前途的方法。研究表明，从癌症患者原代细胞中提取的外泌体可作为siRNA靶向递送的有效方法，提高化疗和免疫治疗药物的敏感性。因此，利用从患者肿瘤原代细胞中提取的外泌体作为siRNA载体，将治疗用siRNA运送到肿瘤部位是一种有效的方法。

生物工程外泌体在PDX模型中的抗肿瘤功能

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在PDX-pa小鼠中，单独使用palbociclib（150mg/kg）和单独使用Exo-siTMEM45A可抑制肿瘤生长，而联合使用Exo-siTMEM45A和palbociclib（150mg/kg）可显著抑制肿瘤大小。此外，减少帕博西来（palbociclib）的用量（50毫克/千克）与Exo-siTMEM45A合用也能有效抑制肿瘤生长。在对帕博西尼耐药的PDX-PalR小鼠模型中，帕博西尼单药治疗（150毫克/千克）并不能显著缩小肿瘤大小。然而，Exo-siTMEM45A和palbociclib（150毫克/千克）联合治疗，即使浓度较低（50毫克/千克），也能明显抑制肿瘤生长。这一结果表明，Exo-siTMEM45A和palbociclib的联合用药明显有利于肿瘤CDK4/6抑制剂的治疗，而且通过工程外泌体递送siTMEM45A可能会大大减少palbociclib的用量。IHC染色显示，Exo-siTMEM45A能降低PDX肿瘤组织中TMEM45A的水平，表明工程外泌体在体内具有良好的敲除效率。联合使用palbociclib和Exo-siTMEM45A还能抑制肿瘤组织中增殖标志物Ki67的表达。

工程外泌体在PDX模型中的肿瘤抑制作用。

总结

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1. TMEM45A作为潜在治疗靶点：研究建立了帕博西尼耐药细胞系，通过体外和体内实验验证了TMEM45A是克服帕博西尼耐药的潜在治疗靶点。

2. TMEM45A的生物学作用机制：TMEM45A通过激活AKT/mTOR信号通路促进糖酵解，介导帕博西尼耐药性。AKT/mTOR通路在CDK4/6抑制剂耐药中起关键作用。

3. 外泌体siRNA递送系统：基于患者来源的原代细胞构建的外泌体用于递送靶向TMEM45A的siRNA，提高了帕博西尼耐药PDX模型对帕博西尼的敏感性，表明TMEM45A是治疗BRCA帕博西尼耐药的有前景的靶点。

4. TMEM45A与肿瘤进展的关系：TMEM45A可抑制肿瘤进展中的细胞周期停滞和细胞凋亡，与肿瘤的迁移和侵袭能力相关。耐药细胞更依赖糖酵解，TMEM45A可能通过激活AKT/mTOR通路促进耐药和糖酵解。

5. 外泌体作为siRNA载体的优势：外泌体具有天然的生物相容性和低免疫原性，能保护siRNA不被核酸酶降解，是基因治疗的理想载体。研究利用患者肿瘤原代细胞提取的外泌体递送siRNA，特异性地减少了肿瘤细胞内TMEM45A的表达。

参考资料：

1.Hong R, Xu B. Breast cancer: an up-to-date review and future perspectives. Cancer Commun. 2022;42:913–36.

2.Beaver JA, Amiri-Kordestani L, Charlab R, Chen W, Palmby T, Tilley A, et al. FDA Approval: Palbociclib for the treatment of postmenopausal patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2015;21:4760–6.