助力开发“精准免疫治疗策略”！中山大学合作发文：有前景的结直肠癌患者生物标志物

2月11日，中山大学/中国科学院杭州医学研究所研究人员合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Immune profiling of the macroenvironment in colorectal cancer unveils systemic dysfunction and plasticity of immune cells”，本研究中，基于细胞表型和转录情况，研究人员在结直肠癌（CRC）的宏观环境中识别出不同的免疫类型。此外，研究人员还评估了影响免疫宏观环境的因素，包括三级淋巴结构（TLSs）、共识分子亚型（CMSs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）。TLS 的存在通过促进 CD8+ T 细胞浸润以及系统性改变 T 细胞的激活或抑制来增强抗肿瘤免疫。TLS 的存在与患者的生存率、内在 CMS 以及 ICI 的治疗效果相关。血液中效应记忆 CD8+ T 细胞表达的 PD-1 和 CD69 可以预测 CRC 宏观环境中 TLS 的存在，可作为将 CRC 患者分层进行免疫治疗的潜在生物标志物。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70175

结直肠癌（CRC）一直是全球最常见的癌症之一，据估计 2022 年全球病例数约为 1926136 例，且死亡率较高。目前的治疗方法包括手术、化疗和放疗，这些方法显著提高了 CRC 患者的生存率。然而，尽管大多数早期 CRC 患者可以治愈，但复发和远处转移的发生率仍然很高。在过去 10 年中，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的新辅助治疗显示出良好的治疗效果。大约 70% - 80% 的错配修复缺陷（dMMR）CRC 患者对 ICI 治疗表现出病理完全缓解（pCR）。然而，CRC 是一种异质性疾病，预测 ICI 反应的生物标志物尚未完全阐明。目前，MSI-H 会导致体细胞突变的积累，但仅占 CRC 患者的约 15%。尽管 PD-L1 联合阳性评分（CPS）已在临床实践中得到应用，但有报道称免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的生存获益与 PD-L1 阳性无关。肿瘤突变负荷（TMB）高的肿瘤对 ICI 治疗显示出积极的治疗效果。然而，TMB 是通过基因组测序鉴定出的体细胞突变总数来计算的，这给测量带来了障碍。肿瘤微环境（TME）是一个由免疫细胞、基质细胞和细胞外成分组成的生态系统，它组织周围的结构，同时也决定肿瘤的进展以及治疗响应。最近，大量研究揭示了 TME 的异质性，并开发了诸如 TME 评分等新兴模型，可用于识别 ICI 的应答者。然而，由于这些生物标志物的测量存在局限性，结直肠癌（CRC）的免疫特征仍需进一步阐明，多维度生物标志物的发现对于精准的 ICI 治疗不可或缺。

全球细胞间通讯揭示了 SPP1-CD44 相互作用在结直肠癌微环境中的免疫抑制作用

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研究人员揭示了结直肠癌（CRC）微环境中紊乱的免疫细胞组成以及 T 细胞免疫抑制标志物表达的增加。接下来，研究人员分析了肿瘤发生条件下细胞间通讯的变化，并基于肿瘤、腺瘤和分层正常肠样本的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，试图解释占主导地位的免疫抑制调节机制。来自上皮层的免疫细胞间相互作用数量相对较低，仅检测到 T 细胞和 B 细胞亚群之间的相互作用。此外，在除上皮层外的所有样本中，CD4+ T 细胞参与的相互作用最多。研究人员还评估了通讯网络中的主要来源和靶点，突出了特定细胞类型在细胞间通讯中的重要作用。

结直肠癌（CRC）微环境中细胞间通讯表明 SPP1-CD44 相互作用具有免疫抑制功能

接下来，研究人员总结了每个部位信号通路的相互作用图谱。某些相互作用仅在特定位置发生，例如在黏膜下层中，CALCR、RANKL 和 TWEAK 的信号通路；在腺瘤中，GDNF、GDF、IL12、CD30 和 CD137 的信号通路；在肿瘤中，PD-L1、GP1BA、RESISTIN 和 SPP1 的信号通路。

为了识别肿瘤微环境（TME）中的重连互作，研究人员确定了肿瘤与腺瘤之间不同的细胞间互作，发现肿瘤中巨噬细胞与 CD8+ T 细胞的互作上调。接下来，研究人员对 SPP1-CD44 互作进行了原位研究。通过整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（ST-seq）数据，巨噬细胞在肿瘤细胞周围的斑点中富集，这一点通过 SPP1 的表达得到了验证。CD44 在几乎所有区域都高度表达。研究人员进一步研究了每个斑点中巨噬细胞丰度与 SPP1-CD44 互作强度之间的相关性。研究表明巨噬细胞在 TME 中表达 SPP1，并通过 SPP1-CD44 轴与肿瘤周围的其他细胞类型发生互作。此外，研究人员观察到 SPP1+巨噬细胞与斑点中 CD8+T 细胞、CD4+调节性 T 细胞以及 Th17 细胞的丰度之间存在相关性，这与细胞间网络中 SPP1-CD44 相互作用的结果一致。多重免疫组化（mIHC）还表明 CD44+CD4+或 CD44+CD8+T 细胞与 SPP1+CD68+巨噬细胞共定位。总的来说，研究人员揭示了结直肠癌（CRC）微环境中免疫细胞的差异相互作用模式，并确定 SPP1-CD44 相互作用是由 SPP1+巨噬细胞介导的关键免疫抑制协调机制。这些免疫细胞的特定细胞间通讯表征了每个位置的免疫谱，而重新连接的相互作用可能是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70175

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