仁济医院最新研究：胆囊癌的“伪装术”被识破，耐药性有了新克星

2025年2月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院和临港实验室的研究人员在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上合作发表了题为“Full-length transcriptome atlas of gallbladder cancer reveals trastuzumab resistance conferred by ERBB2 alternative splicing”的研究论文。研究发现，一种名为ERBB2 i14e的新型转录本编码一种新型功能蛋白，其蛋白表达在胆囊癌中升高，并与预后恶化密切相关。对患者衍生异种移植模型的进一步研究证实，用反义寡核苷酸阻断ERBB2 i14e可增强肿瘤对曲妥珠单抗及其药物共轭物的敏感性。这项研究提供了胆囊特异性长读数转录组图谱，发现了曲妥珠单抗耐药的新机制，从而最终设计出改善曲妥珠单抗疗法的策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02150-w

研究背景

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核基因组转录的RNA可在细胞质中翻译成蛋白质，从而携带多维生物信息。各种因素诱导的RNA替代剪接会产生不同外显子组合的mRNA，从而导致单个基因产生多种蛋白质异构体，并调节基本的细胞过程。在肿瘤中，除了基因组的不稳定性，肿瘤特异性剪接过程的改变已被证明会促进肿瘤进展的各种特征。事实证明，异常剪接因子、RNA编辑和染色质重塑可调控癌症中的替代剪接，并对肿瘤发生、DNA稳定性、增殖和凋亡产生深远影响。因此，构建全面的全长转录组图谱是研究肿瘤生物学中RNA改变的有效方法。

鉴于某些癌症类型缺乏全面的转录组图谱，长读长测序技术（也称第三代测序或单分子测序）可提供一种先进的平台，能够精确鉴定完整的长转录本 。该技术可以生成高精度的共识读数（称为Hi-Fi读数），精度高达99.99%。此外，这些读数的精确跨度可达20kb，通常可覆盖几乎所有已知转录本的全长。

一种新的ERBB2亚型在癌细胞中过表达，并与细胞增殖和患者生存有关

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RTK是跨膜受体，在细胞生物学中起着至关重要的作用，包括细胞增殖、侵袭和分化。已揭示RTK功能障碍的多种机制，会引发致癌作用。鉴于GBC中过度活跃的RTK基因和新型蛋白质编码亚型的富集，团队进一步检查了这些RTKs基因的表达水平以及新亚型和总亚型的数量。在23个RTK基因中，ERBB2和DDR1表现出最大的转录组亚型多样性，每个基因共鉴定出37个亚型。ERBB2的24种同工型和DDR1的19种同工型是新的。据报道，ERBB2显示出推动GBC开发的强大能力。因此，团队评估了所有37个ERBB2转录变体的表达，包括11种选定的新型亚型。结果表明，在配对数据集中，与相应的相邻非癌组织相比，5种新型亚型在癌组织中表现出显著更高的表达。

免疫荧光显示，ERBB2 i14e主要位于细胞膜上。团队发现在137个GBC RNA-seq样本中，大约有25.5%可以检测到这种新的ERBB2转录本。此外，在70名GBC患者的队列中，携带这种新型ERBB2亚型的患者总生存期显著缩短。为了探索这种新转录本的潜在遗传基础，团队将新外显子的基因组坐标与GBC中报道的常见突变进行了比较。在新型外显子附近未检测到体细胞突变，表明选择性剪接调节更有可能解释该亚型的产生。总之，新的ERBB2 i14e变体是可翻译的，其过表达与细胞增殖升高和患者生存率差有关。

新型ERBB2 i14e鉴定和临床特征。

总结

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1. 研究发现

ERBB2 i14e的发现：筛选肿瘤特异性高表达的RTK基因转录本，发现了一种新的ERBB2亚型——ERBB2 i14e，其外显子来自内含子14。在约25.5%的GBC病例中可检测到该突变，且与较差的预后相关。

ERBB2 i14e的功能研究：

ASOs（反义寡核苷酸）联合治疗和曲妥珠单抗联合治疗在体外和PDX模型中显示出显著的抗肿瘤效果，尤其是在克服ERBB2耐药性方面。

2. 研究意义

诊断和治疗靶点：ERBB2 i14e的发现为GBC的诊断生物标志物和治疗靶点提供了新的方向；

抗体开发：开发了针对ERBB2 i14e的特异性抗体，未来将致力于开发单克隆中和抗体和ADC（抗体药物偶联物），以提高基于曲妥珠单抗的治疗方案对ERBB2 i14e表达癌症的疗效；

转化和临床价值：本研究证明了全长转录组图谱在癌症发展和耐药性研究中的转化和临床治疗价值，为其他癌症的研究和治疗提供了参考。

参考资料：

1.Roa, J. C. et al. Gallbladder cancer. Nat. Rev. Dis. Prim. 8, 69 (2022).

2.Valle, J. W., Kelley, R. K., Nervi, B., Oh, D. Y. & Zhu, A. X. Biliary tract cancer. Lancet 397, 428–444 (2021).