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乳腺癌治疗新希望!ARX788联合疗法III期试验展现卓越疗效

首页 » 《转》译 2025-02-19 转化医学网 赞(2)
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导读
这项III期试验旨在比较ARX788和拉帕替尼加卡培他滨治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性晚期乳腺癌(ABC)患者的疗效。

2025年2月17日,NovoCodex Biopharmaceuticals和复旦大学附属肿瘤医院的研究人员在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“ACE-Breast-02: a randomized phase III trial of ARX788 versus lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer”的研究论文。研究结果表明,ARX788作为一种新型ADC,在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中展现出显著的PFS优势和可控的安全性,有望成为T-DXd治疗失败患者的替代选择。


https://www.nature.com/articles/s41392-025-02149-3

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研究背景

抗体-药物共轭物(ADC)的性能可通过一些关键特性得到提高,包括高结构均一性、高稳定性和宽治疗窗口期。在临床前实验中,体外对一组癌细胞系中的T-DM1进行比较后发现,ARX788对HER2阳性和HER2低的细胞系更有效,而对正常心肌细胞则无活性。乳腺癌患者异种移植研究证实,在HER2阳性和HER2低表达肿瘤以及T-DM1耐药模型中,ARX788的抗肿瘤活性比T-DM1更强。在中国进行的一项I期试验显示,ARX788对HER2阳性晚期乳腺癌(ABC)患者有良好的疗效和安全性,在29例既往至少接受过两种抗HER2治疗的晚期患者中,以每3周1.5mg/kg的剂量治疗,客观反应率(ORR)为65.5%,中位PFS为17.02个月。这些结果促成了一项头对头二线试验,将ARX788与拉帕替尼加卡培他滨进行比较,后者在试验设计时已成为中国的标准方案。


02

疗效

本文报告的数据来自第2次中期分析(数据截止日期:2022年12月21日),该分析是在240例患者出现疾病进展或死亡后进行的,中位随访时间为11.1个月,双侧α水平为0.0162(停止边界)。BICR评估发现,ARX788组和LC组分别有107例(48.4%)和133例(60.5%)PFS事件。ARX788组的中位PFS明显更长,为11.3个月,而LC组为8.2个月。1年生存率分别为49.3%和30.7%,绝对差异为18.6%。研究者评估的PFS也具有显著性,中位PFS分别为10.7个月和7.1个月。ARX788的PFS获益在所有关键亚组中均可观察到,显示出与总体治疗效果基本一致的积极治疗效果。


ARX788组221例患者中有144例(63.8%)达到ORR,LC组220例患者中有116例(52.7%)达到ORR,两者相差11.1%。ARX788组有5.4%的患者观察到完全应答(CR),LC组为3.6%。ARX788组的中位应答持续时间(DoR)明显长于LC组,分别为12.5个月和8.3个月。


PFS的Kaplan-Meier曲线。

03

总结

1. ARX788的临床优势:

ARX788是一种位点特异性、结构均一的抗体药物偶联物(ADC),在III期试验中作为单药治疗显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌(ABC)患者的无进展生存期(PFS);

与拉帕替尼联合卡培他滨相比,ARX788的中位PFS为11.3个月(对照组为8.2个月),风险比(HR)为0.64(P=0.0006),显示出显著的临床获益;

ARX788在所有关键亚组中表现出一致的疗效,尤其在非内脏转移和既往接受过多种化疗方案的患者中获益显著。

2. 安全性分析:

ARX788的耐受性良好,与治疗相关的不良事件(TRAE)停药率仅为6.8%;

主要毒性为眼部和肺部毒性,其中眼部毒性(如干眼症和视力模糊)发生较早,但通过预防措施(如眼部润滑剂)可有效控制;

间质性肺病(ILD)发生率为32.7%(≥3级为5.9%),早期使用大剂量类固醇可成功逆转ILD,无死亡病例。

3. 与其他ADC的比较:

ARX788的血液学和胃肠道毒性较低,可能与其游离有效载荷血药浓度低有关;

在T-DXd(另一种ADC)治疗背景下,ARX788显示出对T-DM1预处理患者的抗肿瘤活性(ORR为57.1%),为T-DXd治疗失败的患者提供了新的选择。

4. 未来研究方向:

目前正在进行多项临床试验,评估ARX788在HER2低表达、脑转移及新辅助治疗中的潜力;

针对中国和美国患者的试验(如NCT04829604)将进一步验证其疗效和安全性。


参考资料:


1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca. Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).


2.Swain, S. M., Shastry, M. & Hamilton, E. Targeting HER2-positive breast cancer: Advances and future directions. Nat. Rev. Drug Discov. 22, 101–126 (2023).

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