香港城市大学研究：靶向治疗“最毒乳腺癌”，阻击癌细胞脑转移

2月17日，香港城市大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Targeting TUBB2B inhibits triple-negative breast cancer growth and brain-metastatic colonization”的研究论文，本研究中，研究人员发现TUBB2B在三阴性乳腺癌（TNBC）原发肿瘤以及脑转移瘤中经常过度表达。研究人员还发现，TUBB2B 的上调与乳腺癌患者的不良预后相关。沉默 TUBB2B 可诱导肿瘤细胞死亡，并抑制脑转移瘤的生长。研究人员还发现，TNBC 细胞中 TUBB2B 的过表达会激活星形胶质细胞，而星形胶质细胞反过来又会上调肿瘤细胞中的 TUBB2B。这些发现表明，TNBC 细胞中的 TUBB2B 与星形胶质细胞之间存在一种正反馈相互作用，从而促进脑转移定植。此外，研究人员证明使用 TUBB2B siRNA-AuNP 治疗可有效抑制 TNBC 异种移植瘤的生长以及脑转移定植，表明针对TUBB2B 的靶向治疗在 TNBC 中具有潜在的临床应用价值。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03312-y#Sec28

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研究背景

乳腺癌仍是全球女性的第二大死因，在 2022 年导致超过 67 万人死亡（世界卫生组织）。三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体和孕激素受体的表达，也没有人表皮生长因子受体 2（HER2）扩增，占乳腺癌的 15%至 20%。TNBC 具有高度侵袭性，与其它乳腺癌亚型相比，往往更早发生脑转移，也被称为“最毒乳腺癌”。化疗通常是 TNBC 的主要治疗手段，但其毒性通常较高。尽管一些化疗药物能够穿过血脑屏障（BBB），但脑转移灶却表现出明显的耐药性。因此，迫切需要找到新的分子靶点来抑制 TNBC 的生长和脑转移定植。

TUBB2B是一种主要在胚胎期大脑中表达的β-微管蛋白异构体，在发育过程中对轴突导向起着关键作用。TUBB2B 的功能缺失突变会导致先天性神经元疾病。在癌症方面，近期研究报道 TUBB2B 在肝细胞癌（HCC）、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤和内分泌治疗耐药性乳腺癌中过度表达。在三阴性乳腺癌（TNBC）患者的脑转移灶中也发现了 TUBB2B 的过度表达。此外，TUBB2B 是在 TNBC 外泌体中发现的 48 种蛋白质之一，而在正常乳腺细胞中未发现。子宫内膜癌患者中 TUBB2B 表达水平较高的亚群预后较差。另外，TUBB2B 已被证明通过调节胆固醇代谢促进 HCC 生长。然而，TUBB2B 在乳腺癌发病机制或转移中的功能作用仍有待研究。

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体内 TUBB2B 的耗竭可抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长及脑转移定植

为了探究 TUBB2B 在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤发生中的作用，研究人员将研究拓展至体内模型，通过原位植入 TNBC 细胞。与对照组的 HCC1806 异种移植瘤相比，TUBB2B 被抑制的肿瘤生长显著减缓。在荷瘤小鼠中沉默 TUBB2B 显著降低了肿瘤体积和重量。研究人员还研究了 eEF1A1 在体内介导 TUBB2B 促进肿瘤生长中的作用，并表明 eEF1A1 的过表达能够在一定程度上挽救 TUBB2B 被抑制细胞的肿瘤生长。这些发现表明，在已建立的TNBC肿瘤中，靶向TUBB2B具有治疗潜力。

大脑是三阴性乳腺癌（TNBC）转移的常见部位。基于分析及数据，TUBB2B 在脑转移中表达上调，其高表达预示着乳腺癌患者的无远处转移生存期（DMFS）更短。因此，研究人员进一步确定了 TUBB2B 在 TNBC 脑转移生长中的作用。研究人员建立了脑转移的体内模型，在大脑的不同区域生成了脑转移灶。研究人员发现，TNBC 细胞中 TUBB2B 的缺失几乎完全抑制了脑转移的定植。为了模拟脑转移微环境，研究人员开发了一种体外微流控装置，旨在以空间有序的方式培养癌球和星形胶质细胞。研究人员通过量化 TUBB2B 敲低和 eEF1A1 过表达条件下的侵袭面积、球体数量和球体相对面积，对三阴性乳腺癌（TNBC）球体的侵袭性和生长情况进行了评估。结果表明，TNBC 细胞中 TUBB2B 的缺失抑制了球体在脑转移微环境中的侵袭性和生长。重要的是，这种抑制作用可通过 eEF1A1 的过表达得以恢复。

由于 TUBB2B 对脑转移的强大作用，研究人员接下来研究了 TUBB2B 在三阴性乳腺癌细胞与脑微环境交互作用中的作用。研究人员将三阴性乳腺癌细胞接种到基质胶上形成球体培养 4 天，然后在基质胶上接种星形胶质细胞共培养 3 天，其中星形胶质细胞与三阴性乳腺癌细胞没有直接接触。与单独的三阴性乳腺癌球体相比，共培养的星形胶质细胞显著增强了三阴性乳腺癌细胞的生长和侵袭性。重要的是，肿瘤细胞中 TUBB2B 的缺失消除了星形胶质细胞对三阴性乳腺癌细胞的促进作用。

基于这些数据，研究人员假设在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中，星形胶质细胞与 TUBB2B 之间存在正反馈环路。当用星形胶质细胞条件培养基处理 HCC1806 和 BT549 细胞时，TUBB2B 的表达得到了增强。另一方面，通过星形胶质细胞活化标志物 GFAP 评估，星形胶质细胞被 TNBC 条件培养基（BT549-CM 或 HCC1806-CM）激活，而这种效应在 TUBB2B 敲低后减弱。这些发现表明，TNBC 细胞中的 TUBB2B 表达促进星形胶质细胞的活化，而活化的星形胶质细胞又分泌分子上调 TNBC 细胞中的 TUBB2B，从而导致脑转移定植增加。为了鉴定由活化的星形胶质细胞分泌的、可上调 TUBB2B 表达的分子，研究人员进行了细胞因子谱分析。在测试的 36 种细胞因子中，研究人员发现丝氨酸蛋白酶抑制剂 E1（Serpin E1）和白细胞介素-8（IL-8）是 ACM 中分泌量最多的细胞因子。当星形胶质细胞用 HCC1806-CM 处理时，这两种细胞因子的量进一步增加。为了测试这两种细胞因子是否调节 TNBC 细胞中的 TUBB2B 表达，研究人员用重组丝氨酸蛋白酶抑制剂 E1 和 IL-8 处理 HCC1806 细胞。结果表明，丝氨酸蛋白酶抑制剂 E1（Serpin E1）而非白细胞介素 8（IL-8）可上调 TUBB2B 的表达。（转化医学网360zhyx.com）

沉默TUBB2B抑制三阴性乳腺癌在大脑中的生长

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03312-y#Sec28

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