抑制癌干细胞！复旦大学发文：有前景的抗肿瘤治疗策略

2月22日，复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“A Methionine Allocation Nanoregulator for the Suppression of Cancer Stem Cells and Support to the Immune Cells by Epigenetic Regulation”，本研究中，研究人员设计并开发了一种纳米调节剂（AS-F-NP）。这种纳米调节剂通过抑制 Lat4 来限制肿瘤细胞对甲硫氨酸的过度摄取，从而抑制肿瘤的恶性演变，同时恢复肿瘤浸润免疫细胞的活力和功能。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415207

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研究背景

表观遗传失调是几乎所有人类癌症的一个标志，它直接影响肿瘤细胞的基因表达和表型，并驱动肿瘤细胞进入异常代谢模式，以满足这种失调的表观遗传过程的代谢需求。由于表观遗传学具有灵活的可塑性，以表观遗传标记的可逆修饰为特征，因此需要足够的原料池来维持表观遗传调控的动态平衡。此外，在这种异常代谢模式的驱动下，对营养物质的疯狂竞争也会影响肿瘤微环境和免疫细胞，形成以营养缺乏为特征的微环境，导致免疫细胞功能受损和肿瘤存活。因此，识别并靶向表观遗传失调导致的代谢异常的关键点，对于逆转肿瘤治疗耐药、重塑肿瘤抑制性免疫微环境至关重要。

由于缺乏合适的靶向Lat4的小分子抑制剂，基于基因的干预，如小干扰RNA (siRNA)，代表了一种很有前途的策略。奥沙利铂（OXA）是一种免疫原性化疗药物。除了在Sirna载体构建和反应性药物释放方面的适用性外，OXA在多种癌症类型中诱导免疫原性细胞死亡的能力也可以作为抗肿瘤免疫治疗的点燃剂，激活抗原提呈细胞（APCs）并启动免疫响应程序。此外，在抗原呈递和免疫细胞募集的同时，siLat4抑制了肿瘤细胞在微环境中对蛋氨酸的过度消耗，为免疫效应细胞杀伤肿瘤创造了有利的环境。另一方面，蛋氨酸代谢限制也阻碍了癌症干细胞表型的进化，为OXA发挥其肿瘤杀伤作用提供了更好的环境。因此，将这两种药物联合使用是一种非常有前途的治疗策略。

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AS-F-NP的体内抗肿瘤作用

研究人员对B16-F10黑色素瘤肺转移瘤C57小鼠进行了不同配方的抗肿瘤效果实验。于b16 - f10 iv注射造模后第6天开始治疗，共给药5次，通过IVIS监测生物发光信号反映肿瘤大小。研究显示，As - f - np处理的小鼠肿瘤信号最低，生存时间最长。除经生理盐水和游离OXA治疗的小鼠体重略有下降外，其他各组均未出现体重下降。此外，根据第25天小鼠肺部黑色素瘤转移结节计数和肺组织苏木精-伊红（HE）染色，AS-F-NP处理小鼠的肺转移灶数量最少，面积最小。这些实验结果表明AS-F-NP对B16-F10肺转移小鼠具有显著的抗肿瘤治疗作用。

AS-F-NP的体内抗肿瘤作用

研究结果还表明AS-F-NP在体内有效诱导强烈的ICD，将CD8+ T细胞招募到肿瘤淋巴结，并有效地沉默肿瘤淋巴结上调的Lat4，表明AS-F-NP有可能通过基于蛋氨酸限制的表观遗传干预来调节免疫反应并克服耐药性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415207

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