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强强联合！南京大学/南京中医药大学合作发文：治疗“最毒乳腺癌”的新干预策略

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导读	新出现的证据表明，PKM2可作为一种调节基因表达的蛋白激酶。然而，作为组蛋白激酶的 PKM2 调节三阴性乳腺癌（TNBC）转移相关基因转录的机制仍不清楚。

3月10日，南京大学/南京中医药大学研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“NONO interacts with nuclear PKM2 and directs histone H3 phosphorylation to promote triple-negative breast cancer metastasis”，该研究表明转录因子 NONO 直接与核 PKM2 相互作用，并引导 PKM2 介导的H3T11ph，从而促进三阴性乳腺癌（TNBC）转移。研究表明，H3T11ph 与 TIP60 介导的H3K27a协同作用，以 NONO 依赖的方式激活 SERPINE1 表达，并增强 TNBC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力。重要的是，TNBC 患者中 NONO 或 PKM2 的高表达与 SERPINE1 表达升高、侵袭性增强以及不良临床结局呈正相关。这些发现表明，依赖于 NONO 的与核 PKM2 的相互作用对于三阴性乳腺癌转移的表观遗传调控至关重要，这为治疗三阴性乳腺癌提供了新的干预策略。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03343-5#Sec2

研究背景

最新的国际癌症调查报告显示，2022 年全球约有 2000 万例新发癌症病例和 970 万例癌症死亡病例，其中乳腺癌新发病例约 230 万例，死亡病例约 67 万例，分别位居第二和第四。三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达的乳腺癌，具有恶性程度高、易转移和预后差的特点，也被称为“最毒乳腺癌”。目前，由于缺乏特异性和有效的治疗靶点，TNBC 的治疗手段有限，导致 TNBC 患者的生存期较短。TNBC 患者在确诊后的五年内死亡率高达 40%，严重威胁着女性的身体和心理健康。因此，迫切需要探索 TNBC 的发病机制和治疗策略。

转录失调已被公认为癌症的一个标志，其中异常的基因表达导致肿瘤的发生和恶性进展。转录因子与表观遗传调节因子之间的异常相互作用是癌症发病机制的关键。多功能核蛋白 NONO最初被定义为一种不含 POU 结构域的八聚体结合蛋白。NONO 蛋白质结构包含 RNA 和 DNA 结合域，使其能够参与重要的生物学过程。最近的研究揭示，在人类红细胞中，转录因子 NONO 和 SOX6 的相互作用协同抑制γ-珠蛋白基因的转录。然而，NONO 很少单独发挥作用，通常与其他效应蛋白相互作用以发挥其生物学效应。

PKM2 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的表达上调，而敲低 PKM2 可抑制 TNBC 细胞转移

研究人员研究了 PKM2 在 TNBC 标本和相邻正常组织中的表达的临床意义。免疫组化分析显示，与相邻正常组织相比，人类 TNBC 组织中 PKM2 的表达显著更高。重要的是，PKM2 的表达与 TNBC 患者的肿瘤大小更大以及淋巴结状态更高级别相关。此外，TNBC 组织中 PKM2 的表达显著高于非 TNBC 组织，这与先前的结果一致，并进一步表明 PKM2 可能在恶性进展期间促进癌细胞侵袭。

此外，研究人员还研究了 PKM2 在人类三阴性乳腺癌细胞中是否具有致癌作用。与 Scr 对照组相比，沉默 PKM2 表达显著阻碍了细胞增殖，并削弱了集落形成能力。此外，与 Scr 组相比，PKM2 敲低抑制了 MDA-MB-231 和 BT-549 细胞的迁移和侵袭能力。为了进一步探究 PKM2 对乳腺肿瘤发展的体内影响，研究人员在 MMTV-PyMT 小鼠乳腺癌模型中使用腺相关病毒介导的 PKM2 敲低。研究人员发现，与 Scr 组相比，PKM2 下调显著抑制了肿瘤生长。值得注意的是，PKM2 耗竭还抑制了肺转移能力，并显著减少了大转移结节的形成。体外敲低实验和体内动物研究结果表明，PKM2 对三阴性乳腺癌的生长和转移至关重要。