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让化疗药“长眼睛”！南京医科大学研发食管鳞癌靶向药物精准递送系统

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导读	将化疗药物与天然生物活性成分相结合的联合疗法是治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的一种颇具吸引力的策略，但实现肿瘤特异性共递送仍是一项关键挑战。

4月23日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Paclitaxel/Luteolin Coloaded Dual-Functional Liposomes for Esophageal Cancer Therapy”，本研究中，研究人员报道了木犀草素（LUT）与紫杉醇（PTX）的组合在食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗中表现出显著的协同作用，同时还能减轻紫杉醇引起的肝毒性；EA2 适配体具有出色的特异性和强亲和力而被识别。体外和体内研究结果证实，纳米载体增强了紫杉醇和木犀草素的协同抑制作用。尤其是，EA2-PSL-PTX/LUT 显著激活肿瘤微环境，促进树突状细胞成熟和 T 细胞浸润。并且通过减少髓源性抑制细胞和调节性 T 细胞的积累，重塑了免疫抑制微环境。本研究为食管鳞状细胞癌（ESCC）靶向治疗中联合化疗药物的精准递送提供了一种策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202411930

研究背景

食管癌是一种主要的胃肠道恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤的发病率中排名第 11 位，在死亡率中排名第 7 位。值得注意的是，中国的发病率最高，占癌症相关死亡人数的 9.9%。在中国，超过 90% 的食管癌病例为食管鳞状细胞癌（ESCC），其特点是进展隐匿、恶性程度高、侵袭性强、预后差。尽管早期诊断和治疗使 ESCC 的发病率有所下降，但总体五年生存率仍较低，为 20.9% - 30.3%。化疗对于治疗晚期和转移性 ESCC 至关重要，紫杉醇是关键的治疗药物。然而，有效的临床应用仍受到阻碍。紫杉醇的低溶解性导致膜转运不足、血液清除迅速以及生物利用度低。此外，由于其对肿瘤的靶向性有限，需要使用更高剂量，从而导致非特异性结合和难以忍受的细胞毒性。反复化疗还会引发宿主反应，从而形成有利于肿瘤生长的微环境，促进肿瘤转移和多药耐药性。此外，紫杉醇及其代谢产物还会导致肝毒性。这些挑战降低了整体疗效，并导致食管鳞状细胞癌治疗失败。因此，解决单药化疗的局限性至关重要。

EA2-PSL-PTX/LUT 通过重塑免疫抑制性肿瘤微环境抑制肿瘤生长

研究人员研究了 EA2-PSL-PTX/LUT 是否通过改变免疫抑制性肿瘤微环境来抑制肿瘤生长。研究人员在 PBMCs 接种的 KYSE-150 肿瘤荷瘤小鼠模型中评估了 EA2-PSL-PTX/LUT 重建食管鳞状细胞癌肿瘤内免疫抑制微环境的能力。PTX 和 LUT 联合用药以及 EA2-PSL-PTX/LUT 均显著抑制肿瘤生长。EA2-PSL-PTX/LUT 组表现出最强的抗肿瘤效果，这与裸鼠模型中观察到的抗肿瘤活性优势一致。

免疫抑制性肿瘤微环境有可能削弱治疗效果。因此，研究人员分析了肿瘤中的免疫抑制细胞。在 PBS 组中观察到 MDSCs 的比例显著升高。EA2-PSL-PTX/LUT 治疗显著阻止了 MDSCs 的浸润。此外，流式细胞术数据显示，EA2-PSL-PTX/LUT 显著减少了 Tregs 的数量。TAMs 是诱导肿瘤细胞吞噬作用的主要执行者。因此，研究人员进一步明确了治疗后肿瘤中 M1 型（CD86）和 M2 型（CD206）TAMs 的表达情况。流式细胞术数据显示，与 PBS 或游离 PTX 和 LUT 治疗的肿瘤相比，EA2-PSL-PTX/LUT 治疗的肿瘤中 CD86⁺ 细胞的比例显著增加，而 CD206⁺ 细胞的比例则降低。这些发现表明，EA2-PSL-PTX/LUT 显著促进了 TAMs 向 M1 型极化。这些结果共同表明，EA2-PSL-PTX/LUT 治疗显著逆转了免疫抑制性肿瘤微环境。