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逆转索拉菲尼耐药性！重庆医科大学发文：有前景的肝癌联合治疗策略

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导读	高 c-Myc 蛋白质积累促进多种癌细胞的增殖、侵袭和耐药性，但关于 c-Myc 积累的潜在机制仍未阐明。

4月24日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TTC36 promotes proliferation and drug resistance in hepatocellular carcinoma cells by inhibiting c-Myc degradation”，本研究中，研究人员证明了 TTC36 促进肝细胞癌细胞中 c-Myc 蛋白的积累，从而驱动肝细胞癌细胞的增殖和索拉非尼耐药性。Ttc36 的缺失破坏了 SET 和 PPP2R1A 之间的相互作用，从而激活了 PP2A。靶向 GSK3β 和 PP2A 的抑制剂有效地逆转了由 TTC36 促进的索拉非尼耐药性。这些发现强调了 TTC36 在 c-Myc 积累引起的肝细胞癌增殖和索拉非尼耐药性中的关键作用，为治疗晚期肝细胞癌中 c-Myc 蛋白积累的患者提供了有前景的联合策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07663-4

研究背景

肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡的第三大原因，是最常见的原发性肝癌，约占病例的 90%，具有表型和分子异质性的特点。肝细胞癌的主要发病风险因素包括感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有诱导细胞凋亡、抑制血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的能力，已被确立为晚期肝细胞癌的一线有效治疗药物，延长了患者的总体中位生存期。接受索拉非尼治疗的患者经常出现耐药性，导致高复发率，这给肝细胞癌的治疗带来了重大挑战。虽然在中国，肝细胞癌的免疫治疗和分子治疗仍需进一步发展，但了解和阐明索拉非尼耐药的机制对于新型药物和治疗策略的发展至关重要。

TTC36 促进肝癌细胞的增殖和细胞周期进程

为了探究 TTC36 在促进肝细胞癌（HCC）中的作用，研究人员分析了多种 HCC 细胞系中 TTC36 的 mRNA 表达水平。通过 CRISPR/Cas9 系统，研究人员在 HepG2 细胞中建立了 Ttc36 基因敲除细胞系，通过慢病毒介导的转染，在 PLC/PRF/5 细胞中筛选出稳定敲低 Ttc36 的细胞，在 PLC/PRF/5 和 Huh7 细胞中筛选出稳定过表达 Ttc36 的细胞。在 PLC/PRF/5 细胞中通过过表达和 shRNA 介导的敲低来操控 Ttc36 的表达。Ttc36 过表达导致细胞生长显著增加，而 Ttc36 敲低则抑制细胞生长。流式细胞术表明，Ttc36 的过表达导致 S 期细胞数量显著增加，而敲低 Ttc36 则使 S 期细胞数量减少，G1 期细胞数量增加，这表明 TTC36 可能主要通过调节 S 期来调控 PLC/PRF/5 细胞的增殖。尤其是，Ttc36 的表达水平对细胞凋亡没有影响。划痕愈合实验表明，Ttc36 的过表达促进了细胞迁移，而敲低 Ttc36 则导致细胞迁移缺陷。这些发现表明 TTC36 在肝癌细胞的生长、增殖和迁移中发挥着重要作用。