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中国科学院研究：重编程肿瘤微环境，为胰腺癌治疗提供新思路

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导读	胰腺导管腺癌（PDAC）具有致密的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），限制了其治疗效果。

4月27日，中国科学院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“CCN1 Enhances Tumor Immunosuppression through Collagen-Mediated Chemokine Secretion in Pancreatic Cancer”，本研究探讨了（CCN1，也称为 Cyr61）这种细胞外基质相关蛋白在调节胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）中的作用。研究表明，Ccn1 通过上调胶原蛋白和趋化因子的表达促进 PDAC 的进展，从而促进免疫细胞的排斥并增强肿瘤生长。在 Ccn1 缺陷型 PDAC 模型中，胶原蛋白和趋化因子水平降低，导致细胞毒性免疫细胞浸润增加，髓源性抑制细胞（MDSCs）减少。此外，Ccn1 缺陷型肿瘤对吉西他滨的敏感性增强，并对抗程序性细胞死亡 1（抗 PD1）治疗的反应性提高。这些发现表明 Ccn1 是一个潜在的治疗靶点，能够重新编程 TME 以增强 PDAC 化疗和免疫治疗的疗效，为克服 PDAC 的免疫抵抗提供了新的策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500589

研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的实体恶性肿瘤之一，死亡率高，预计到 2030 年将成为癌症死亡的第二大原因。PDAC 对化疗、靶向治疗和免疫治疗表现出显著的耐药性，这归因于肿瘤内部的异质性以及高度的纤维化和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。PDAC 通常被归类为免疫“冷”肿瘤。尽管免疫检查点阻断免疫疗法在某些晚期癌症中显著改善了治疗效果，但在 PDAC 中其疗效仍然有限。这种耐药性源于 PDAC 能够利用基质成分来营造有利于肿瘤生长并阻碍免疫治疗的 TME。PDAC 的 TME 包含癌相关成纤维细胞、免疫细胞、神经元以及大量的细胞外基质（ECM）成分。ECM 导致肿瘤内压力增加，形成物理屏障，阻碍有效药物输送和免疫细胞浸润。此外，在胰腺导管腺癌（PDAC）的发展过程中，肿瘤微环境（TME）的构成会发生动态变化。

Ccn1缺失显示对免疫治疗和吉西他滨高度敏感

为了探究 Ccn1 缺陷型 KPC 细胞对吉西他滨是否敏感，研究人员将这些细胞与对照细胞一起用吉西他滨进行处理。有意思的是，Ccn1 缺陷型 KPC 细胞在较低浓度的吉西他滨作用下表现出更高的敏感性。此外，用吉西他滨处理后，Ccn1 缺陷型 KPC 细胞内的活性氧水平显著降低。

已有研究表明，CXCR4 通路可调节胰腺癌的免疫微环境。抑制 CXCR4-CXCL12 通路已被证实能增强 T 细胞进入肿瘤微环境（TME）的能力，并提高肿瘤对抗 PD-L1 治疗的敏感性。Ccn1 缺陷的 KPC 细胞表现出趋化因子表达降低和免疫细胞浸润增加。为了验证 Ccn1 缺陷的 KPC 细胞是否能增强肿瘤对抗 PD1 治疗的敏感性，研究人员将有或无 Ccn1 的 KPC 细胞皮下注射到免疫功能正常的鼠体内。从肿瘤接种后第 8 天开始，每周两次腹腔注射吉西他滨、抗 PD1 抗体或吉西他滨与抗 PD1 抗体的组合。研究结果表明，虽然吉西他滨能抑制肿瘤生长，但对照组中单独使用抗 PD1 抗体并不能增强吉西他滨抑制肿瘤生长的效果。然而，Ccn1 缺失增强了联合治疗的效果。

为了进一步验证 Ccn1 缺失能否增强抗 PD1 和吉西他滨在胰腺癌治疗中的疗效，研究人员通过接种 KPC 细胞在小鼠体内建立了原位胰腺肿瘤模型，随后用抗 PD1 和吉西他滨进行治疗。与皮下肿瘤模型的结果一致，吉西他滨单独使用显著减轻了肿瘤重量，而抗 PD1 抗体的效果有限。（转化医学网360zhyx.com）