PNAS：癌症耐药的天然发生机制本身或可成为治疗靶标

  由于癌细胞通常会对蛋白酶体抑制剂类药物产生抗性，这类药物临床疗效的激发受到了极大限制。近日，美国MIT Whitehead研究所科学家的研究已经揭示了癌细胞对蛋白酶体抑制剂类药物产生抗性的分子机制。在许多种不同的癌症类型中，细胞能会发生相似的分子反应以产生对蛋白酶体抑制剂类药物的抗性。
  除揭示癌细胞对蛋白酶体抑制剂类药物产生抗性的分子机制之外，该研究团队还发现并鉴定了数种可以用于描述癌细胞蛋白酶体抑制剂抗性状态的生物标志物。该研究对应的论文发表于最新上线的PNAS上，题为“Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers。”
  蛋白酶体是哺乳动物细胞内重要的蛋白质降解介导复合物，在维持细胞内蛋白质的平衡方面发挥着关键作用。当细胞发生癌变时，负责维持蛋白质平衡的细胞器则会受到巨大压力，而这类细胞器正是蛋白酶体抑制剂类抗癌药物的主要靶标。虽然蛋白酶体抑制剂能够高效且高度准确地击杀培养皿中的癌变细胞，但是它们在临床上的成功却在很大程度上受到癌细胞蛋白酶体抑制剂类药物抗性的限制。
  “然而，我们的研究却发现癌细胞内存在着一种与常规认识截然不同的分子机制，癌细胞可以自细胞外获得蛋白酶体抑制剂的抗性。”该PNAS论文的第一作者，Whitehead研究所博士后研究员Peter Tsvetkov解释说。 “我们发现这种获得性药物拮抗机制在许多人类癌症中发挥着重要作用。此外，我们还确定了这种药物拮抗机制在不同种类癌细胞中的普遍性与变异性，独特的生物标志物和现有药物能够起到一定作用的基因靶标。”
  通过对上万例癌症和肿瘤细胞系测序数据的分析，研究人员发现那些对蛋白酶体抑制剂类药物产生抗性的癌细胞内通常存在着一个或多个蛋白酶体帽子亚基（较大蛋白酶体的构成结构域）的表达抑制。蛋白酶体中任意亚基的表达抑制都会对蛋白酶体的最终形成起到影响，导致最终合成的蛋白酶体产生对于抑制剂类药物的抗性。 “这一发现使得我们对化疗耐药机制产生机制的描述变得更为复杂，”该PNAS论文的主要作者之一，Whitehead研究所高级科学家Luke Whitesell说。
  虽然新的发现使原本的理论变得更加复杂，但是该研究却提供了几种可能在未来实现广泛应用的问题解决方式。
  研究人员发现，除了会赋予蛋白酶体对抑制剂类药物的抗性之外，蛋白酶体亚基的表达抑制还反映了癌细胞基因组中存在的诸多可以得到重新定义的重要突变。这些突变可以作为临床肿瘤患者分类与个性化治疗方案制定的重要参考。
  来源：Suppression of 19S proteasome subunits marks emergence of an altered cell state in diverse cancers, PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1619067114（转化医学网360zhyx.com）