Cancer Dsicovery：攻克乳腺癌耐药机制，乳腺癌有望被彻底治愈！

乳腺癌细胞对于药物治疗有一种独特的逃逸机制，其能够找到方法绕过阻止其生长的药物。 在一项新的研究中，研究人员发现了一种特别的乳腺癌细胞类型所使用的抵抗机制，并揭示了一种可能的药物组合，可以阻止癌症生长，并有助于预防耐药。

在Cancer Discovery杂志中，UNC莱恩伯格综合癌症中心的研究人员报告了关于三阴性乳腺癌细胞如何能够绕过Trametinib治疗的研究结果，Trametinib是美国食品和药物管理局批准的抗癌药物，属于一类常用的称为激酶抑制剂的癌症药物。 研究人员还报告了乳腺癌试验的实验室模型的结果，即一种可以防止产生抗药性的潜在治疗方法。

“肿瘤细胞拥有十分强大的适应能力。当用激酶抑制剂治疗患者时，肿瘤生长通常有强烈的初始停止现象，但是总是在不久后发生抗性。”Gary L.Johnson博士说，他是一名UNC莱恩伯格综合癌症中心的研究人员。他指出：我们发现，肿瘤对于这种类型药物的抗性被我们称为基因组‘适应性重编程’，但我们学习了如何阻止这种适应性重编程，并使得肿瘤细胞仍然易受药物影响，因此，我们阻止了癌细胞耐药的产生。

Johnson和他的同事使用先进的基因测序技术揭示了三阴性癌细胞如何发展对激酶抑制剂trametinib的抗性。靶向治疗，如trametinib，旨在阻止癌症过度活跃或异常的特定信号通路。 然而，癌细胞能够改变基因在可选择性蛋白途径中的表达，以绕过阻断的信号通路，从而允许它们重新启动不受控制的细胞生长。特别是，用trametinib治疗的三阴性乳腺癌细胞通过形成几千个新的“增强子”改变了它们的遗传景观。增强子即有助于开启特定基因的DNA序列。增强子被分子结合，例如称为BRD4的分子，其帮助打开基因。

该论文的第一作者Jon Zawistowski博士，UNC医学院药学系研究助理说，“对trametinib治疗的反应，我们看到了细胞开启新的基因，允许他们克服激酶抑制剂的作用。“我们真的观察到了癌细胞在接受治疗后，基因组的巨大改变。” Jon Zawistowski博士指出。

为了验证它们是否能够逆转引起抗性的变化，Jon Zawistowski博士等研究人员测试了一种阻断BRD4诱导形成新增强子的能力的研究性药物，这些新增强子驱动了涉及对trametinib的抗性的遗传变化。 他们发现将研究性抗BRD4药物与trametinib组合在一起之后，有助于在细胞和小鼠模型中的肿瘤停止生长。Johnson说：“实际上，我们能够抑制肿瘤细胞的重编程，使他们对第一种药物保持易感性。事实上，我们能够阻止癌细胞对trametinib抗性的发展。”

在该试验中，具有新诊断的三阴性乳腺癌的女性允许在用低剂量的trametinib治疗一周之前和之后对其癌症进行活组织检查。Johnson和他的同事发现，他们对实验室模型对这些药物的耐药性的预测在人乳腺癌中是真实的，因此这进一步说明他们正在开发的方法可以防止这种耐药性。

另一参与人员Carey说：“耐药性是三阴性乳腺癌的一个主要问题，也是许多针对乳腺癌的有希望的药物治疗失败的原因。这项研究是一盏明亮的灯光，指出为什么会发生这种情况，我们该如何打败它，我真的很期待这种治疗方法。” 虽然可能的药物组合的发现是通过临床前研究，研究人员希望将研究应用到临床。

Carey指出：作为一名临床医生，这种合作方式是科学家直接与医生和癌症患者合作来解决我们最棘手的问题，这是我们如何能够快速将伟大想法提供给诊所的路线图。 https://www.sciencedaily.com/releases/2017/01/170120121138.htm（转化医学网360zhyx.com）