针对患家族性乳腺癌的中国女性的精准医疗：机遇与挑战

乳腺癌是中国女性最常见的癌症。虽然中国女性乳腺癌的发病率目前仍然低于白种人女性，但在中国的许多地方，尤其是在大城市，患病女性数量还在增加。此外，在中国女性中，早发型（即在40岁或之前诊断的）和绝经前乳腺癌比在白人女性中更为常见。 据估计，2015年中国女性诊断出乳腺癌的新病例有268,600例，乳腺癌占中国女性所有新癌症病例的15％，并且是中国45岁以下女性患癌症死亡的主要原因。因此早期发现和精准治疗对她们来说至关重要。

精准医疗是一种预防和治疗疾病的方法，其考虑了基因，环境和生活方式的个体差异。 最近发展起来的下一代测序技术加深了我们对个体遗传变异及其对疾病的影响的理解。这种遗传信息有助于临床医生为特定的患者实施特定的治疗方案。

大约10％的中国乳腺癌女性具有该病的家族史，即患有家族性乳腺癌。家族性乳腺癌患者的亚群可能存在BRCA1 / 2种系突变。 这种突变的乳腺癌患者表现出不同于散发性乳腺癌的临床病理特征。因此，BRCA1 / 2患者的遗传构成使得他们适合于精确医疗途径。

BRCA1/2种系突变的中国女性的乳腺癌风险

BRCA1和BRCA2险目前已知的最关键的乳腺癌易感基因，这些基因发生突变会导致乳腺癌患病风险增加。BRCA1 / 2突变的遗传测试广泛应用于高风险女性中（例如，具有乳腺癌家族史的女性）。为了了解中国乳腺癌女性BRCA1 / 2种系突变的流行率，我们最近对5,931例随机的中国乳腺癌患者进行了筛查。这是迄今为止对中国乳腺癌女性BRCA1 / 2突变率的最大规模的研究。我们发现整体BRCA1 / 2突变率为3.9％，而患有家族性乳腺癌的女性BRCA1 / 2突变率高达16.9％。患有家族性乳腺癌的中国女性中，BRCA1 / 2突变携带者的乳腺癌发病的平均年龄比非携带者要低（BRCA1携带者：非携带者=43：50；BRCA2携带者：非携带者=46：50），表明BRCA1 / 2突变在乳腺癌的发生发展过程中发挥关键作用。

此项研究中BRCA1 / 2突变在家族性乳腺癌患者中的广泛存在与其他种族群体中研究情况相似。此外，我们观察到大约41％的BRCA1 / 2突变是中国女性特异性的，并且以前没有在美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所的乳腺癌信息核心数据库中报道。在BRCA1 / 2突变谱中，中国女性和高加索女性之间的差异表明在不同种族群体之间临床相关性和乳腺癌风险可能有所不同。因此，我们进行了一项亲属队列研究，调查携带BRCA1或BRCA2突变的中国女性的估计累积风险。共1,816名随机选择的乳腺癌患者参加了本研究，我们对BRCA1 / 2突变进行筛查，并比较BRCA1 / 2携带者和非携带者的一级女性亲属的乳腺癌病史，结果表明，BRCA1突变携带者何BRCA2突变携带者70岁以前乳腺癌的估计累积风险分别为37.9％[95％置信区间（CI），24.1％-54.4％]和36.5％（95％置信区间，26.7％-51.8％）。虽然携带BRCA1 / 2突变的中国女性患乳腺癌的风险低于携带BRCA1 / 2突变的白种女性，但在进行预防性乳房切除术后仍有超过30％的终生罹患乳腺癌风险。除了BRCA1 / 2基因型，环境和生活方式因素也可能影响个体的整体乳腺癌风险，因此早期检测和预防对这些女性来说至关重要。

携带BRCA1 / 2突变的中国女性的治疗策略

BRCA1 / 2突变的乳腺癌不同于具有一系列临床病理特征的偶发性突变造成的乳腺癌（包括早发型，高肿瘤等级，继发性原发性乳腺癌的存在和对侧乳腺癌的高发病率）。 因此，BRCA1 / 2突变患者的治疗策略与散发性乳腺癌患者的治疗策略也应该有所不同。

乳腺保存治疗是对于早期乳腺癌患者的标准疗法。与接受乳房切除术的患者相比，接受保乳治疗的患者能保持原来的身材外貌，而且存活率相似。BRCA1 / 2突变携带者是否应该接受保乳治疗抑或是接受更积极的治疗，这是一个持续争论的话题。虽然来自回顾性研究的数据是不够确切的，但许多研究支持携带BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者不应该进行保乳治疗，因为同侧乳腺癌的复发风险相对较高（5年和10年复发风险分别为5.8％和12.9％）。国家综合癌症网络公布的癌症治疗指南中也明确表示不推荐携带BRCA1 / 2突变患者进行保乳治疗。具有BRCA1 / 2突变的女性在初始诊断后具有极高的发生对侧癌症的风险。因此，预防性对侧乳房切除术通常是这些女性的良好选择。

新辅助化疗广泛用于可操作原发性乳腺癌的病例中，并提供了快速评估这些治疗方案功效的平台。在双链DNA（dsDNA）断裂后通过同源重组（HR）途径进行修复的过程中BRCA1 和BRCA2均发挥作用。体外实验表明，功能性BRCA1 / 2蛋白缺失的细胞对引起dsDNA断裂的物质（例如阿霉素和顺铂）敏感。因此，我们预计BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者对这些化合物的治疗反应应为良好。几项研究已经证明，具有BRCA1突变的乳腺癌患者对于顺铂单一疗法比在新辅助疗法中的非携带者更敏感。

携带BRCA1 / 2突变的中国女性对新辅助化疗也有类似的反应。我们以BRCA1 / 2突变三阴性（雌激素受体阴性，孕激素受体阴性和HER2阴性）乳腺癌的中国女性为研究对象，调查BRCA1突变的存在与肿瘤对新辅助蒽环类或紫杉烷类化疗的反应之间的关系，我们发现BRCA1突变携带者对蒽环类新辅助疗法较非携带者敏感，但是对紫杉烷的反应不明显，表明BRCA1 / 2突变携带者可能会更加受益于基于顺铂或蒽环类的新辅助治疗方案。通过随机临床前试验验证这些发现，然后才能投入到临床治疗当中。

靶向治疗

有证据表明，具有BRCA1 / 2突变的乳腺癌患者通过HR途径缺陷修复dsDNA断裂，并且依赖于其他途径来修复DNA损伤，例如碱基切除修复（BER）。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）在依赖BER途径修复单链DNA断裂过程中起关键作用。被PARP抑制剂阻断的BRCA1 / 2缺陷的肿瘤细胞表现出dsDNA断裂的累积并导致合成致死性。这种效应仅限于BRCA1 / 2缺陷型肿瘤细胞，在正常细胞中不可见，者使得PARP抑制剂成为BRCA1 / 2突变型乳腺癌的最佳靶向疗法。

Olaparib，一种口服有效的PARP抑制剂，可以诱导BRCA1 / 2缺陷细胞的合成致死力。 它在携带BRCA1 / 2突变的晚期乳腺癌和卵巢癌患者的1期和2期临床试验中表现出良好效果[14]。虽然olaparib止步于晚期乳腺癌的3期试验，但它在治疗携带BRCA1 / 2突变的晚期卵巢癌中是成功的。 Olaparib是第一个被授权用于治疗携带BRCA1 / 2生殖系突变的复发性卵巢癌的靶向药物。

目前，至少有六种PARP抑制剂正在20多个3期临床试验中进行测试，其中大多数被用作BRCA1 / 2突变肿瘤中的单一疗法。PARP抑制剂与辅助化疗联合可以提高对于BRCA1 / 2-突变肿瘤治疗效果，因此，选择最佳化疗方案和适合的患者是未来临床试验的主要挑战。

携带BRCA1 / 2突变的晚期乳腺癌的中国女性也参与了olaparib的3期临床试验，这些试验预计在两到三年内会出结果。

未来的方向

在大约17％的家族性乳腺癌患者中发现存在BRCA1 / 2种系突变。其他乳腺癌易感基因可能存在于具有乳腺癌家族史但BRCA1 / 2突变阴性的患者中。 全基因组或全外显子测序提供了搜索这样的基因的手段。 使用全外显子组测序对BRCA1 / 2突变阴性的九个早期发病家族乳腺癌患者进行筛查，我们发现一个新的乳腺癌易感基因RECQL，RECOL在维护基因组稳定性中发挥关键作用，约2％的BRCA阴性家族性乳腺癌患者携带RECQL突变。我们推测还有其他待发现的潜在的乳腺癌易感基因。

近年来，25-30个基因的多基因组合已经用于常规基因测试。而且这些组合通常包含许多其他高等或中等乳腺癌易感性基因，例如TP53，PALB2，PTEN，ATM和CHEK2。一部分女性即使BRCA1 / 2基因未发生突变，但可能携带这些易感性基因的种系突变。然而，这些基因的突变带来的临床影响和乳腺癌风险在很大程度上还是未知的。因此，如何对携带BRCA1 / 2以外的其它基因突变的女性实施治疗管理方案是临床医生面临的巨大挑战。作者鼓励研究人员和医生合作，通过研究大量的患者数据，更好地评估这些易感性基因对乳腺癌预后和治疗的影响。

（转化医学网360zhyx.com）