Cell：CDK8基因不仅是癌症催生剂，还是“能量”管家！

癌细胞通常会通过消耗过量的葡萄糖来为自身的生长的分裂提供能量，对癌细胞葡萄糖代谢途径的阻遏一直以来都被认为是一种合理的癌症治疗策略。然而即便如此，至今为止却仍然没有任何一种有效的方式来阻止癌细胞对葡萄糖的摄取与代谢。

近日，美国科罗拉多大学癌症中心的研究人员发现了一种能够在最大程度上限制癌细胞摄取和代谢葡萄糖的有效方式。该研究对应论文则发表在最新上线的Cell Reports杂志，名为CDK8 Kinase Activity Promotes Glycolysis。

CDK8基因的关键角色

先前的研究表明，CDK8基因的过度表达与直肠癌，黑色素瘤和乳腺癌等许多癌症的发生密切相关。在这些肿瘤细胞中，过度表达的CDK8基因加快了癌细胞的生长与分裂进程。虽然目前CDK8阻断药物已经受到了科学家的重视并被逐渐提上研发日程，但这类药物在治疗各种癌症方面的有效性目前仍然未被科学家所证实。

在这项最新的研究中，文章的作者Galbraith和Espinosa博士发现CDK8基因在癌细胞对葡萄糖的摄取和代谢过程中扮演着一个先前从未被学术界所关注的重要角色，Galbraith和Espinosa认为基于CDK8基因的癌症疗法能够更好地从糖代谢方面治疗癌症。

缺氧和耗能

研究人员发现，随着癌细胞的迅速生长和繁殖，其所消耗的氧气和养分经常远远超过血液的供应量，这一现状通常会导致癌细胞中氧气和诸如葡萄糖等其他营养物质的严重缺乏。2013年，Galbraith和Espinosa课题组刊文指出CDK8基因在癌细胞缺氧条件下能够激活许多其他基因的表达。为了更好地适应缺氧环境，癌细胞必须改变其自身的能量代谢方式，更多地通过糖酵解来进行供能。事实上，许多癌细胞的糖酵解供能在生长和分裂的过程中便得到了永久性的增加，即使是在氧气充足的条件下，癌细胞也能通过糖酵解来进行供能。

通过对CDK8as/as HCT116细胞的改造，研究人员特异性地关闭了结直肠癌细胞中的CDK8基因，他发现当癌细胞的CDK8基因无法表达时，癌细胞内的糖酵解途径便难以得到激活，此时的癌细胞便只能摄取和利用更少的葡萄糖。通过这一实验，研究人员证实了对CDK8基因活性的阻断能够在极大程度上降低癌细胞的葡萄糖利用率。

对CDK8和糖酵解的双重阻断

Galbraith说：“基于CDK8基因在癌细胞糖酵解过程中的这一作用，我们认为CDK8活性受损的细胞对糖酵解阻断药物应该更为敏感。在理论上，CDK8阻遏药物和糖酵解阻遏药物的联合使用能够比单独使用其中任何一种药物具有更好的疗效。”

“这些都是令人兴奋的发现，Warburg效应和随之而来的葡萄糖上瘾是癌组织的一个显著特征，这一特征同样也能够帮助临床医生和研究人员区分癌细胞和其他大多数正常细胞。因此，阻断CDK8活性的药物与阻断糖酵解的药物在杀死癌细胞的过程中对正常细胞应该也是没有有害影响的。”文章的另一位作者Espinosa说。

 参考资料;More information: Matthew D. Galbraith et al, CDK8 Kinase Activity Promotes Glycolysis, Cell Reports (2017). DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.058

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