Cell 子刊：DNA复制时的应激反应可以诱导肿瘤干细胞的形成！

致癌基因参与的复制应激所造成的广泛自发DNA损伤在癌前病变中无处不在。尽管这种损伤可诱导正常细胞的分化，衰老或细胞凋亡，但DNA复制应激反应（RSR）中的缺陷使细胞继续增殖，最终导致早期的肿瘤发生。研究人员开发了复制应激反应缺陷基因标志物，其可预测增生性病变发展为癌症的风险。

有意思的是，研究人员发现复制应激反应缺陷将非恶性细胞重新编程为癌症干细胞（CSC），并且对CSC的分析表明它们固有地具有复制应激反应缺陷。高通量药物筛选阐明复制应激反应对MEK / ERK信号传导的依赖性。通过p53抑制此信号级联轴可恢复癌基因诱导的衰老。此外，MEK / ERK抑制作用也使CSC群体消失。

癌基因激活可诱导过度增殖，从而引发复制应激和过度的自发性DNA损伤。这个过程导致基因组不稳定，并且是癌症早期阶段的一个关键特征。复制应激诱导S期检查点或复制应激反应（RSR），以确保DNA复制保真度并保持基因组完整性。

当DNA复制应激和双链断裂，复制应激反应充当肿瘤抑制机制进而诱导细胞分化，细胞凋亡和癌基因形成。复制应激反应中的缺陷使细胞逃避致癌基因诱导的衰老并继续增殖，最终导致早期肿瘤发生。

研究人员通过实施全基因组转录组分析，明确与复制应激反应相关的缺陷独特的分子变化。研究人员开发了复制应激反应缺陷基因标志物，该基因标志物可预测肿瘤发生的风险，并且这些模型细胞显示出CSC的许多特征。

肿瘤干细胞被MEK / ERK抑制剂阻断

同时发现，CSCs中的复制应激反应缺陷可能促进早期的肿瘤发生。高通量筛选数百种化合物揭示了对复制应激反应缺陷细胞的存活需要阻断MEK抑制剂。研究人员发现，复制应激反应缺陷单元依靠MEK / ERK介导信号通路从而逃脱衰老，形成肿瘤干细胞。MEK / ERK的阻断可导致p21积聚，恢复癌基因诱导的衰老，进而促进肿瘤干细胞的凋亡进而抑制癌症的发生。

该研究未来将促进相关癌症预测性技术产生，其阐明的靠MEK / ERK介导信号通路也将是未来抗肿瘤治疗的重要靶点。

参考文献：

Daniel J. McGrail, Curtis Chun-Jen Lin,Hui Dai. Defective Replication Stress Response Is Inherently Linked to the Cancer Stem Cell Phenotype.

（转化医学网360zhyx.com）