《Cell》子刊：什么？糖尿病竟与DNA的这种表达修饰有关！

糖尿病影响全球超过4亿人，同时研究者先前就已经注意到糖尿病具有家族遗传性，因此，先前的研究多集中于多基因调控的胰岛细胞病变上，而几乎没有研究注意到糖尿病这一常见的内科疾病也与表观遗传学相关。近日，发表于《Cell Metabolism》杂志上的文章阐明了表观遗传学在糖尿病产生中的病理生理机制。

糖尿病已知病理生理学基础

说起糖尿病，我们都知道分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病主要是由于胰岛B细胞缺失或者功能缺失，导致胰岛素产生绝对不足，进而引起机体的高血糖。

1型糖尿病遗传性较强，患者患病年龄通常较小。2型糖尿病主要是机体组织器官对胰岛素的利用率减低导致，即胰岛素抵抗。2型糖尿病患者胰岛B细胞正常甚至功能亢进，但胰岛素被摄入的量减少，导致高血糖的产生。在先前糖尿病的研究多集中于多基因的遗传影响以及肥胖对糖尿病的影响。

表观遗传学在复杂疾病中是何作用呢？

Max Planck Freiburg的研究团队对表观遗传学在复杂疾病中的作用产生了浓厚兴趣。 他们之所以成其为为复杂疾病，是因为这些疾病既有复杂的遗传倾向，但收到重要的非遗传因素的影响。 这种非遗传调控机制依赖于染色质的表观修饰。

在细胞中，DNA缠绕在组蛋白上，形成称为染色质结构。 DNA的这种包装结构在特异性基因表达的调控中起着至关重要的作用。简单理解为，这些结构起到基因表达的“开”或“关”的作用。

开”或“关”作用主要涉及表观遗传学领域，机制较为复杂，包括已知的组蛋白乙酰化、DNA甲基化等等重要机制。

糖尿病中的染色质改变

通过对来自小鼠和人类中的非糖尿病和2型糖尿病个体数千个β细胞进行分析，研究小组发现大约25种不同类型的与β细胞功能障碍相关的染色质改变。

为了验证他们的观察结果，研究人员敲除或敲入这些DNA的修饰。结果发现，在小鼠的发育阶段，β细胞能够正常分化并分泌正常水平的胰岛素，但是在小鼠年龄的中后期，胰岛细胞逐渐出现障碍，并造成高血糖的产生。

新的2型糖尿病亚型？

最有趣的是，研究人员对糖尿病去分化的理解增加了一个新的层次。以前认为胰岛分化是一过性的过程。在代谢压力或高葡萄糖刺激下，Max的团队能够证明表观遗传能够促进胰岛的再分化，进而引起整个胰腺的功能障碍。

研究结果表明针对糖尿病，尤其是2型糖尿病，应该采取新型治疗策略。降表观遗传学对胰岛B细胞的影响其实并没有想象中那么困难。因为相似的沉默技术已经应用于临床肿瘤的诊治当中。相信在不远的未来，新型基因治疗会使广大糖尿病患者获益。

参考文献：

Tess Tsai-Hsiu Lu, Steffen Heyne,Erez Dror, Tanya Vavouri,Adelheid. The Polycomb-Dependent Epigenome Controls B Cell Dysfunction, Dedifferentiation, and Diabetes.

（转化医学网360zhyx.com）