大开眼界！肿瘤细胞竟是这样躲过免疫治疗的！｜Cell子刊

目前，以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的绝对热门，但是，PD-1 /PD-L1抑制剂在不同类型肿瘤病人中应用后，其效果却因人而异。科学家们曾认为这是受制于患者肿瘤细胞PD-L1的表达水平，然而，随着对PD-1 /PD-L1抑制剂疗法的深入研究，研究人员发现部分患者即使表达了高水平的PD-L1，PD-1 /PD-L1抑制剂仍无法有效治疗肿瘤。这是为什么呢？

7月10日，加州大学圣地亚哥分校的Yunlong Zhao等人在著名学术期刊《Cell Reports》发表的文章对此作出了解释。他们发现一些肿瘤细胞可同时表达PD-L1和PD-1，这些肿瘤细胞上的PD-L1在受制于PD-1 /PD-L1抑制剂前就已经被自身的PD-1结合，他们称之为肿瘤细胞的“中和作用”。

因此，PD-1 /PD-L1抑制剂对这些肿瘤细胞的抑制作用往往难以尽如人意。该研究成果以《Antigen-Presenting Cell-Intrinsic PD-1 Neutralizes PD-L1 in cis to Attenuate PD-1 Signaling in T Cells》为题发表。

我们知道，肿瘤细胞及肿瘤微环境会通过上调PD-L1表达并促进其与肿瘤特异的CD8+T细胞表面的PD-1结合来限制宿主的免疫反应。PD-1在活化的T细胞表达，肿瘤环境中的炎症因子的刺激可以诱导PD-L1表达，而PD-1 /PD-L1抑制剂就是为了抑制PD-1 /PD-L1，使T细胞恢复免疫能力。

肿瘤细胞的PD-1 /PD-L1共表达

该研究表明，部分肿瘤细胞表达高水平PD-1的患者对PD-1 /PD-L1抑制剂反应不佳，是因为肿瘤细胞的PD-1途径会出现PD-1 和PD-L1的“自我中和”，使PD-1 /PD-L1抑制剂丧失作用靶点，因此，即使肿瘤细胞PD-L1高表达，依旧对PD-1 /PD-L1抑制剂拮抗，而肿瘤就可以通过PD-L1 / PD-1以外的机制来逃避免疫破坏。

抗原呈递细胞的PD-1/PD-L1共表达

PD-L1被肿瘤细胞自己表达的PD-1“中和”了，那T细胞表达的PD-1跑哪去了呢？为什么也不受制于PD-1 /PD-L1抑制剂？研究人员进行了深入分析，他们发现这是抗原呈递细胞（APC）搞的鬼。

APC也会出现PD-1与PD-L1共表达！没错，“中和作用”不仅仅是肿瘤细胞的专利，APC也会“自产自销”！APC的PD-1/PD-L1自我结合，这就导致T细胞中的PD-1信号传导变钝，这时候PD-1/PD-L1抑制剂即使与PD-1结合也没什么用。

简而言之，对存在肿瘤细胞、抗原提呈细胞PD-1 /PD-L1共表达的患者来说，PD-1 /PD-L1抑制剂没有效果，是因为肿瘤本身的PD-1/PD-L1途径已经“自我了断”了，PD-1 /PD-L1抑制剂要么找不到靶点，要么找到靶点也没用，而肿瘤在自我阻断PD-1通路的同时，还会开启其他免疫逃逸途径，因此，PD-1 /PD-L1抑制剂就彻底失去治疗意义了。

研究人员认为，他们发现的“中和作用”应该是肿瘤患者免疫调节的一般机制，该机制的发现有助于科学家们开发更好的免疫治疗策略，同时对患者可能出现的治疗反应做出可靠的预测。

参考文献：

1.Antigen-Presenting Cell-Intrinsic PD-1 Neutralizes PD-L1 in cis to Attenuate PD-1 Signaling in T Cells

2.Biologists discover process that neutralizes tumors

（转化医学网360zhyx.com）