Cell子刊：利用细胞代谢对抗顽固性肿瘤！

导  读

当细胞产生在应激条件下，便会启动细胞内特殊的生理学反应——自噬。日本科学家大隅良典因其发现细胞自噬机制研究，获得2016年诺贝尔生理学或医学奖。这种在各种动植物细胞内普遍存在的生理学机制究竟是如何调节肿瘤细胞代谢的，先前的研究并没没有给出充足的揭示。来自美国Cincinnati大学的Carol A. Mercer通过对线粒体在自噬启动的关键作用窥见了细胞代谢对肿瘤细胞至关重要的作用，该研究的最新进展发表于近日的《Cell Reports》杂志。

有些肿瘤难以治疗的原因是因为在接触抗癌药物初始阶段这些肿瘤细胞便对抗肿瘤药物产生了抗性，存活下来传播并播散新的肿瘤细胞。幸存的细胞通过增加“自我消化”过程——自噬来实现这一目标。

通过这种过程，这些细胞可以消除废物，去除胞内有缺陷的结构及有毒物质，并回收肿瘤细胞代谢所必需的营养物质。这种称为自噬的过程将废物输送到称为溶酶体的细胞器内进而消化和分解各种物质。同时，自噬也是一种生存机制，当营养物质稀缺时这种特殊机制被激活，当营养丰富时则被关闭。

俄亥俄州Cincinnati大学的Carol A. Mercer的研究团队发现细胞代谢显著影响了自噬启动的能力。因此，就这一发现该团队进行了深入的研究。

“自我消化”的调控机制

先前的研究发现，细胞内存在两种酶主要参与控制胞内自噬水平的调控：一种是AMP活化蛋白激酶（AMPK），另一种是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。

临床上对个别肿瘤类型已经开始使用用于触发AMPK或靶向mTOR的药物，同时也正在研究这两类药物在其他肿瘤的适应性。

Mercer解释说，就目前人们对细胞代谢的认识程度，了解细胞代谢究竟是如何影响肿瘤细胞启动“自我消化”机制是极其重要的。

每个细胞都包含一个叫做线粒体的小细胞器，它为整个细胞的各种生理活动提供能量。 线粒体中的能量产生分几个阶段发生。

每个阶段都涉及几个重要蛋白质复合物的参与，其中能量产生的第一阶段主要在一种被称为线粒体复合物I.的蛋白复合体上进行。而缺乏此种线粒体复合体的患者可能会出现一些心脏、肝脏、神经等一系列的健康问题。

Mercer和她的研究团队证明，线粒体复合物I在触发和增加自噬水平以及调节其持续时间方面起着至关重要的作用。

自噬与肿瘤代谢的相互关系

研究者发现线粒体复合物的遗传缺陷可以有效阻断mTOR抑制剂对自噬的激活效应。同时，他们还发现两种常见的糖尿病药物——苯乙双胍和二甲双胍同样具这种奇特的效应。相反，使细胞增强其线粒体代谢则会大大促进自噬发生。

总之，该研究揭示了细胞代谢在自噬中的动态调节的关键作用，同时根据此理论有效控制线粒体的代谢水平及降低肿瘤细胞自噬的产生则可能对肿瘤患者的治疗有益。

Carol A. Mercer 表示，她们的数据证明了代谢在自噬调节中的重要性，增加了科研人员对临床肿瘤药物的理解，并提出了增加或抑制自噬进而达到有效抗癌的新策略。

参考文献：

Sonia R. Veiga,George Thomas, Sara C. Kozma,Carol A. Mercer. Mitochondrial Complex I Activity Is Required for Maximal Autophagy

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