Nature:“失败”的止痛片或可掀起免疫抗癌新篇章！

世事难料，十年河东，十年河西。有谁会想到当年被冠以“失败”的止痛药物，如今却将掀开一场抗癌的新篇章。当年这种药物的失败导致获得A轮融资的新型生物公司关门大吉，有谁会想到10年以后会被研究人员再次翻出来研究，并发现这种止痛药物在肿瘤免疫中的奇特作用。近日，来自哈佛医学院的Josef M. Penninger教授及其研究团队发现一种2006年研究发现的止痛药物，其作用机制可以有效控制T细胞的增殖，进而调节其在肿瘤免疫中的作用。该研究的最新进展发表于近日的《Nature》杂志。

这次发现的这个免疫调节因子为BH4，即四氢生物蝶呤，他的发现可以追溯到十年以前，主要是在研究神经病理性疼痛和炎性疼痛的过程中发现的酶辅助因子，最初研究这种因子完全是由于其在单胺类神经递质的产生和NO产生中的关键作用而研究，先前的研究发现当人体受到物理创伤后，BH4的合成分泌增加，进而诱导疼痛相关性炎性介质的产生，推动人体痛觉的产生。

为此，当时的Shane Cronin教授及其导师联合开发了一种靶向该分子的镇痛药，但后来由于这种药物在使用时会出现神经系统的副作用，导致该药并没有顺利上市，且Shane Cronin教授的药物公司也为此关门大吉。

此次，Josef M. Penninger教授及其研究团队发现，BH4合成过程中主要的限速酶，即GTP环化水解酶1（GCH1）的失活以及抑制BH4合成中的sepiapterin还原酶会严重降低成熟小鼠和人体体内T细胞的增殖。活化的T细胞中BH4的产生与铁代谢和线粒体的改变有关。

同时，研究人员发现，当降低BH4的合成时，人体或者动物体内T细胞介导的自身免疫和过敏性炎症会有所降低。但当研究人员利用GTP环化水解酶1过表达上调BH4因子时，其可通过增强CD4+T和CD8+T细胞的增殖，进而增强机体的抗肿瘤水平。

再次之外，研究人员还报告了一种有效的SPR拮抗剂，这种拮抗剂或可用于临床抗癌治疗，其研究数据显示GCH1，SPR及其下游代谢产物BH4可作为T细胞生物学行为的关键调节因子，进而有效阻断自身免疫疾病的发生或增强癌症患者的抗肿瘤免疫水平。

小编认为，以前“失败”的药物开发或许并不是真正意义上的失败，或许其就当时的开发目的而言可能没有意义，但其背后揭示的分子作用机制可能在日后对其他疾病的治疗提供帮助。就像此次BH4因子的进一步开发一样，上调BH4因子可以提高T细胞的成熟数量，降低BH4因子或可用于自身免疫疾病的治疗。所以，任何事都有两面性，其背后隐藏的机制或可揭开新领域的研究篇章。

参考文献：

Clifford J. Woolf, Josef M. Penninger. The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer

（转化医学网360zhyx.com）