【PNAS】“三联疗法”实现肿瘤高效率杀伤

肿瘤是严重威胁人类健康的常见多发病，随着科学技术的进步，肿瘤免疫治疗的相关研究突飞猛进，但其临床应用之路仍面临许多挑战，有效率长期徘徊于20%左右是亟待解决的一大难题。究其缘由，肿瘤“温度”过低是重要原因之一。

近日，巴塞尔大学的研究人员发现激动性抗CD40抗体与两种抗血管生成抗体的联合应用是打破这一僵局的有效手段。他们指出抗血管生成抗体可稳定肿瘤周围的血管，改变肿瘤微环境，提高了肿瘤对激动性抗CD40抗体的效应，进而实现了肿瘤的高效率杀伤。这种给肿瘤“加热”的新方案,为提高肿瘤免疫治疗疗效提供了新方向。

近年来，针对共刺激性检查点的激动性抗体药物的研发呈井喷式上涨，因其可摧毁癌细胞且不让健康细胞受到伤害，已成为免疫治疗抗体药物研发的新热点。CD40-CD40L正是共刺激分子之一，它们在细胞表面相互作用后，可在细胞内膜募集TNFR相关因子（TRAF），促进细胞内信号传导，从而激活不同的信号通路。

CD40-CD40L对机体免疫反应的发生至关重要。

CD40-CD40L共刺激途径可促进T细胞活化并放大T细胞依赖的免疫应答，是产生记忆性CD8+T细胞的基础，能够促进CD8+T细胞的扩增和多能性，还在CD4+T细胞的分化过程中起重要作用，从而介导更强的抗肿瘤效应和靶细胞杀伤作用。同时，CD40-CD40L共刺激途径对T细胞依赖的B细胞应答过程、生发中心的形成、长期记忆性B细胞的形成、抗体的产生和转换中皆有着举足轻重的作用。因而具有激活CD40-CD40L信号作用的激动性抗CD40抗体可用于提高抗肿瘤免疫应答，有广阔的临床应用前景。

但是，最新的临床试验结果显示激动性抗CD40抗体的效率远远低于预期，仅有不到20％的患者从该疗法中获益，这就陷入了单药免疫治疗的通病——对“冷”肿瘤无能为力。研究人员发现，在对激动性抗CD40抗体无效应的肿瘤中，激动性抗CD40抗体的确实现了效应T细胞的广泛增加，但是，这些T细胞都被“隔离”于肿瘤之外！

肿瘤在外部建立了一座“铜墙铁壁”，“战士”难以进入肿瘤内部，“冷”与“热”完全隔离，自然无法真正杀伤敌人。所以，想要正中要害，就必须打破肿瘤外的禁锢。

这个禁锢是什么呢？

T细胞想要到达肿瘤内部发挥作用，血管通路是必由之路。然而，我们知道，肿瘤血管是“与众不同”的。与正常血管相比，肿瘤新生血管的结构缺乏完整性，管壁薄弱，血管网结构紊乱，有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出等，渗漏和发育不良是其主要特征。面对这样的血管网，效应T细胞往往不得其门，自然被拦截在肿瘤外，无法发挥肿瘤杀伤作用。所以，当务之急就是要让肿瘤血管网恢复正常。

三联疗法的肿瘤血管稳定作用

三联疗法的疗效

研究人员将激动性抗CD40抗体与两种能够稳定肿瘤血管的抗血管生成抗体（抗VEGFA抗体和抗Ang2抗体）结合在一起组成三联疗法，应用于不同的癌症类型（包括大肠癌、乳腺癌、皮肤癌等癌症类型），发现在所有癌症模型中组合用药皆实现了对肿瘤内部组织的最大程度的杀伤作用。

他们指出，抗血管生成抗体有效恢复了肿瘤血管的完整性，打通了激动性抗CD40抗体通往肿瘤组织内部的通路。同时，这种三联疗法还实现了对免疫系统“1+1+1＞3”的促进作用，不仅效应细胞可穿过肿瘤的防卫长驱直入，还促进了肿瘤内部的炎症反应，这就显著提高了效应细胞对肿瘤组织的免疫反应。

这项研究结果说明了解肿瘤生物学的重要性，有助于免疫治疗在“冷”肿瘤中有的放矢，为“冷”肿瘤患者提供了一种新的治疗方案，为免疫治疗的发展提供了新的动力。（转化医学网360zhyx.com）

参考文献：

Abhishek S. Kashyap,et al.Optimized antiangiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD40 immunotherapy.PNAS first published December 30, 2019.

https://doi.org/10.1073/pnas.1902145116