【Science子刊】新突破！“饿死”肺炎链球菌可阻断其感染病原体

每年全世界有近50万儿童感染肺炎链球菌，大部分可能都没有活到5岁生日。与新冠肺炎一样，当我们咳嗽或打喷嚏时，肺炎链球菌会以飞沫的形式传播。它会造成致命的肺炎、脑膜炎、败血症或血液中毒，以及内耳感染，这些通常会导致土著和托雷斯海峡岛民儿童失聪。

在新冠病毒大流行之前，肺炎链球菌是全球肺炎死亡的主要原因。2016年，它造成的死亡人数超过了所有其他肺炎原因造成的死亡人数之和。尽管人们广泛使用抗菌剂、疫苗和抗生素来预防肺炎链球菌感染，我们目前的疫苗提供的保护也有限，只能对所有肺炎链球菌菌株中的一小部分起作用。另一个挑战是对抗生素的耐药性正在迅速发展。

迫切需要新的方法来预防和治疗由肺炎链球菌引起的疾病和残疾，如大脑损伤、听力损失和成年后肺功能受损。这种新的方法可能是“饿死”病原体。

墨尔本大学化学学院和Bio21研究所的生物学家、化学家Megan Maher教授说：“维生素和矿物质，包括铁、铜、锌和锰，对人体健康至关重要，但细菌也需要它们。”

十多年前，多尔蒂研究所实验室Christopher McDevitt教授和Maher副教授合作，寻找锰对肺炎链球菌的生存、代谢和传染性至关重要的线索。微生物学家McDevitt教授，首先发现锌对肺炎链球菌有毒性，因为它阻止锰进入细胞。他说：“我们的研究表明，病原体必须从体内窃取锰才能引起感染。身体对细菌的部分免疫反应是使用锌来阻断这一途径。”

因此，McDevitt教授和他的团队知道锰是病原体的一种重要矿物质，他们寻找并确定了肺炎链球菌中特定于吸收锰的“通道”或转运体。近期，研究人员在ScienceAdvances上发表了一篇题为“The structural basis of bacterial manganese import”的论文。

McDevitt教授解释说：“肺炎链球菌只有一个转运蛋白来吸收这种必需的营养素。我们已经知道，如果你破坏了该转运蛋白的任何一部分，病原体就无法引起感染。由于这种类型的转运蛋白不在人体内，因此它是新型抗菌药物的理想靶点。”

Maher副教授回忆道：“最终的目标是确定肺炎链球菌使用的转运体的结构，以便设计对抗它的药物。当时很难做到这一点， 所以McDevitt教授找到我，问我，我们可以这样做吗?后来，为了了解转运蛋白是如何工作的，我们使用了X射线结晶学。”这项技术需要在实验室中培养这种蛋白质的晶体，然后用x射线束照射晶体。对于每个晶体，光都以一种独特的方式散射，从而构建蛋白质的精确三维结构。这些3D结构被描绘成美丽的环状、片状和螺旋状。但是从肺炎链球菌中提取锰的转运体是一项特别困难的任务，因为它紧密嵌在细菌细胞膜中，在那里它也可以控制着其它进入细胞。

细胞膜充当了细胞内部和外部世界之间的屏障，细胞内部包含生命所必需的机械装置。它是由脂肪或“脂质”分子组成的。这使得位于其中的膜蛋白特别难以分离。

Maher副教授说：“我们花了六年时间，包括在乐卓博大学的时间，并最后在Bio21研究所完成。膜蛋白是最难研究的蛋白质类别之一，在所有已知的蛋白质结构中只占很小的比例，它们非常复杂。这就是为什么花了6年的时间。”

研究人员使用洗涤剂将蛋白质从膜中取出，并使其溶解在溶液中。一旦蛋白质被一层洗涤剂分子包裹，他们就会在有洗涤剂的情况下培育出晶体。蛋白质晶体是在高度控制的条件下生长的。它可能需要数周、数月和多次尝试，以获得适宜的条件来种植它们。

Maher副教授解释道：“转运蛋白确实给了我们很多惊喜。它属于一个非常大的蛋白质家族，称为‘ABC转运蛋白’。它的结构已经被揭示出来，与同一家族中的其他蛋白质相比，看起来大不相同。它比其他ABC转运蛋白更小、更紧凑，并且具有锰通过的独特路径。类似的ABC转运体被称为“特氟隆涂层通道”，一旦转运体接收到正确的分子，它们就通过它滑入细胞，没有任何相互作用。而我们在转运体中间发现了一个独特的口袋，它与锰发生了特殊的相互作用。”

膜蛋白作为药物靶点尤其令人感兴趣，因为它们在运输基本分子（比如锰），以及信号传递和其他功能方面发挥着重要作用。

McDevitt教授解释道：“锰是一种微小的化学物质。为了让转运体专门为其选择，就需要在通道内部有一个相互作用以帮助正确的分子通过。这是‘配位化学’的一个例子。大量其他可溶性蛋白质，我们可以预测它们的外观，因为我们的数据库中已经有很多其他结构可以与之相比。因为我们没有很多膜蛋白的结构，当你得到一个新的结构时，它通常与已经存在的结构完全不同。”了解这种结构是开发抗肺炎链球菌药物或治疗的第一步。我们的方法是阻断这一途径，防止转运蛋白将锰带入细菌。

Maher副教授表示道：“这可以通过创建特定的抗体药物或其他结合分子来实现，这些抗体药物或结合分子专门针对这种转运体并阻断它。这就是我们下一步要做的。”

传统上，针对肺炎链球菌的抗生素以细胞壁的产生为目标，但目前还没有针对机体营养的抗生素。针对肺炎链球菌获取必需元素锰的途径是一种全新的方法，也是朝着解决抗生素耐药性上升问题的新途径迈出的积极一步！（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

1.https://medicalxpress.com/news/2021-08-starving-bacterium-pneumonia.html

2.https://advances.sciencemag.org/content/7/32/eabg3980

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。