【Nature子刊】DNA出现罕见结构，癌症治疗有了新方向

导读：一项新的癌症研究表明，DNA呈现为结节状的折叠形态，DNA双链之间的第三条“横档”会促使癌症发生，一种很重要的调节酶与这些罕见结构的形成密切相关。

来自西北大学医学院与拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家们发现TET酶的缺失与B细胞淋巴瘤有关，TET酶是DNA去甲基化至关重要的物质。在许多不同的癌症中，TET酶活性降低都很常见。了解TET功能丧失后癌症的发生机制，可以为多种癌症的新药治疗策略打开大门。

这项研究近期发表于杂志《Nature Immunology》，题为“TET deficiency perturbs mature B cell homeostasis and promotes oncogenesis associated with accumulation of G-quadruplex and R-loop structures”。

https://www.nature.com/articles/s41590-021-01087-w

以前的研究表明，在血癌和实体癌患者中，癌症细胞的特定变异会导致TET功能丧失，造成细胞通讯延迟。过去的研究也证明了基因组的不稳定性，例如癌症细胞中编码DNA双链断裂。在此之前，还没有发现这两种危险的细胞结构之间的关联。

DNA中不寻常的罕见结构

西北大学范伯格医学院细胞和发育生物学助理教授Vipul Shukla，与LJI癌症免疫治疗中心教授Anjana Rao和加州大学圣地亚哥分校的研究生Daniela Samaniego-Castruita一起，希望去探究TET缺陷与基因组不稳定性之间可能存在的联系。

“在癌症中会发生TET功能丧失，基因组的不稳定，”Shukla说。“基因组不稳定也发生在具有TET缺陷的细胞中。我们发现，DNA二级结构规律的改变或许是这两种情况互相关联的原因。

他首先移除了小白鼠成熟B细胞中的两种TET酶（TET2和TET3）。B细胞是一种白细胞，它为免疫系统提供抗体来保护我们的身体不受感染。据Shukla所说，移除TET酶对B细胞的内稳态有巨大的影响，之后便出现了基因组不稳定。

“TET缺陷的小白鼠出现了淋巴瘤，并且我们注意到与基因组不稳定性相关的标志增加，例如双链断裂，“Samaniego-Castruita说。

该团队随后运用基因组分析来寻找分子层面所发生情况的线索，并没有发现TET2和TET3，B细胞DNA中开始出现被称为G四聚体和R环的不寻常结构。

通常，DNA看起来像两条平行的轨道。当蛋白质沿着轨道移动、解读和通讯编码时，它们会将轨道略微分开。但这两种DNA结构似乎都使细胞难以读取DNA密码。由RNA构成的R环，作为DNA的第三条轨道溜了进来，而G四聚体则以结的形式出现在外层轨道上，使得原始链难以“解开”。

据Shukla所说，这种结构导致DNA位点非常脆弱且易碎。

“它们在DNA中起着阻碍的作用，如果它们不能正常分解，就会导致基因组不稳定，” Shukla说。“TET 缺陷细胞基因组不稳定性更强的原因之一可能是这些结构的累积。”

明白基因组不稳定的危险性和TET突变是如何相互影响的，研究小组离了解B细胞恶性肿瘤更近了一步。

延缓B细胞淋巴瘤的发展

Shukla说他想弄清楚这些结构最初出现的原因，这样之后他的团队就可以做更多关于抑制它们形成的研究。他们注意到一种叫做DNMT1的调节酶，它似乎会随着TET水平的变化而变化。

在TET缺陷的B细胞中，DNMT1的水平更高，这是一种帮助维持DNA甲基化的蛋白质。DNA甲基化是基因组中一个重要的调控标记，通常被TET酶分解。

该团队想知道如果移除了TET缺陷B细胞中的DNMT1蛋白，是否可以恢复G四聚体和R环结构的平衡。

值得注意的是，移除DNMT1明显延迟了侵袭性B细胞淋巴瘤的发展。正如所希望的那样，它还与G四聚体和R环水平的下降有关。

研究人员计划进一步探索TET酶的影响，他们相信调节G四聚体和R环也许是TET酶控制基因组稳定性的多种方法之一。在未来，这篇论文的研究成果可以用于帮助不同癌症类型的患者。

Shukla的实验最终希望看到药物稳定异常的结构，并作为许多癌症中恶性细胞的有效治疗。Shukla说这很有潜力，还需要大量研究。

“这些结构就像黑匣子，“Shukla说。”因为通常当你想到DNA的时候，你会想到一个由四个字母组成的线性代码。但是这不仅要求你考虑序列本身，还需要你考虑到DNA除了双螺旋结构之外，还可以折叠成非传统的构象。这项研究揭示了基因组生物学一个新的方向。“

最近，Shukla从LJI加入了西北大学，他和他的实验着重研究DNA中非传统的结构构象。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-01-secondary-dna-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。