【Science子刊】“假基因”致癌？研究确定了导致肝癌的新途径——假基因去甲基化，有助于开发治疗新方法！

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌中最常见的类型。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年有超过70万新发病例和60万估计HCC死亡病例。HCC最常发生于慢性肝病患者，如乙型肝炎，乙型肝炎是HCC的主要病因之一（尤其是在亚洲）。虽然手术、肝移植或放射治疗可能是早期疾病的可行选择，但晚期HCC的预后仍然很差，大多数患者最终在诊断后20个月内死亡。

由Daniel Tenen教授和助理教授Yvonne Tay领导的新加坡癌症科学研究所(CSI Singapore)研究团队启动了一项旨在解决尚未满足的临床需求的新型研究。该团队确定了导致HCC的新途径。

他们的研究结果近期发表在《Science Advances》杂志上，题为“Pseudogene-mediated DNA demethylation leads to oncogene activation”。

什么是“假基因”？

CSI新加坡团队专注于“假基因”——染色体的一个部分，是功能基因的不完美拷贝。理解DNA、染色体和基因之间区别的一个很好的比喻，是将基因组视为文库。我们的整个基因组由许多书架组成，所有这些书架都指导我们的身体产生不同的蛋白质、酶和其他基本的细胞材料。基因是一本书，包含特定产品的说明（如单个蛋白质），而DNA序列是它页面中的句子。染色体是书架，因为它包含许多基因，所有的书架结合在一起创建整个文库（即基因组）。人类每个细胞通常有23对染色体。

每次创建细胞时，必须将整个基因组信息库复制到新细胞。在这一过程中，会发生复制的错误，如突变。假基因描述了这类基因：与其他基因相似但有缺陷的基因组序列。继续以书比喻，这些书包含了印刷错误或错别字。假基因不编码任何蛋白质，但它们类似于编码蛋白质的基因，因此被称为非编码RNA(ncRNA)。

假基因由于缺乏编码潜力，一度被认为是无功能的进化遗迹，但最近，这些ncRNA被认为与患者预后和癌症亚型有关。尽管假基因具有潜在的临床重要性，但迄今为止在癌症中仅有少数几个超过12000个假基因被表征。在这项研究中，Tay和她的团队建立了假基因以前未被认识的作用。

“假基因”在癌症中的作用

该研究小组重点研究了一个已知的导致癌症的基因，也称为“oncogene（癌基因）”。已知癌基因SALL4可引起HCC，它含有8个假基因。由于许多假基因被主动复制或“转录”到新细胞中，他们假设假基因可能参与DNA甲基化——这一过程中，化学甲基(CH3)被添加到DNA链本身。这会影响基因是如何表达的——有时DNA甲基化会抑制基因表达，这正是CSI新加坡团队所发现的。

Tay解释说：“我们发现随着SALL4甲基化的增加，其表达减少，这表明使用DNA甲基化作为抑制HCC中SALL4表达的调节机制的治疗潜力。有了这个有趣的发现，我们决定更进一步研究SALL4和SALL4表达中特定区域甲基化之间的相关性。”

研究小组利用CRISPR技术，使他们能够靶向阻断基因特异性的DNA甲基化。他们发现一些SALL4假基因会引起CpG区域的低甲基化（CH3甲基的缺失）。这种低甲基化——换句话说，该区域甲基化谱的减少——导致SALL4基因的表达增加，相关细胞生长增强。CSI新加坡团队的研究员，第一作者Kwon Junsu博士说：“因此，阻断导致SALL4位点低甲基化的途径可能对SALL4水平升高的HCC患者产生有价值的治疗效果。”

重要性及下一步

这些对SALL4在HCC中再表达的新见解可能为开发新型治疗方法开辟途径，并可能改变患者的治疗模式。

Tenen教授说：“未来，我们计划监测假基因的活性，这些假基因通过去甲基化（即甲基的减少）增加已知致癌基因的表达。通过这一点，我们希望可以预测这些癌基因的激活以及癌症进展。”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-01-pathways-responsible-liver-cancer.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。